卵巢癌患者血清激肽释放酶10水平与临床病理特征及化疗疗效的关系

王庆玲, 赵 成, 易莉莎

(1. 广东省广州市妇女儿童医疗中心, 广东 广州, 510000;2. 广州医科大学附属第三医院，广东 广州，510145)

卵巢癌为临床常见恶性肿瘤之一。据相关研究[1]统计，卵巢癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，死亡率位居各类妇科肿瘤的首位。卵巢癌早期缺乏典型临床症状，约70%以上的患者确诊时已属晚期，在此情况下寻找特异性指标意义重大。研究[2]指出，激肽释放酶10(HK10)参与了卵巢癌的发生发展，且认为其水平的升高或降低与卵巢癌预后相关。但临床上有关这方面的研究报道相对较少，其作用机制尚未明确。本研究选取86例卵巢肿瘤患者与32例健康体检女性(健康体检组)的临床资料进行分析，探讨卵巢癌患者血清HK10水平与临床病理特征及化疗疗效的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月—2020年5月诊治的86例卵巢肿瘤患者与32例健康体检女性(健康体检组)的临床资料进行分析。其中卵巢肿瘤患者根据肿瘤性质分为卵巢癌组(n=35)与卵巢良性肿瘤组(n=51)。卵巢癌诊断标准: 符合《2019NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南(第1版)》[3]中的诊断标准，经病理检查确诊。卵巢肿瘤患者纳入标准: ①临床资料完整者; ② 首次发病卵巢疾病者，既往未经手术治疗; ③ 经病理检查确定性质者; ④ 卵巢癌患者于本次研究前未经化疗治疗。健康体检者纳入标准: ① 血清学资料完整者; ② 认知功能正常者。 排除标准: ① 合并全身感染性疾病者; ② 伴有严重自身免疫性疾病者; ③ 伴有凝血功能异常者。卵巢癌组年龄30～65岁，平均(44.65±3.21)岁; 体质量指数(BMI)18～25 kg/m2, 平均(21.45±1.32) kg/m2; 卵巢良性肿瘤组年龄29～65岁，平均(44.63±3.19)岁; BMI 19～25 kg/m2, 平均(21.49±1.30) kg/m2; 健康体检组年龄28～66岁，平均(44.58±3.26)岁; BMI 19～26 kg/m2, 平均(21.43±1.36) kg/m2。3组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 调查内容及其方法: 设计统一病例调查表，由专业医师收集卵巢癌患者的临床资料，包括年龄、肿瘤直径、病理分期、分化程度、淋巴结转移、肌层浸润程度、临床分期等。

1.2.2 化疗方法: 第1天，紫杉醇(海南全星制药有限公司，国药准字H20084032)135～175 mg/m2, 静脉滴注; 第1天，卡铂(上海创诺制药有限公司，国药准字H20203353) 300 mg/m2, 静脉滴注, 21 d为1个周期，每次用药后停药3周; 共6个周期。

1.2.3 生化指标检测: 于入院时空腹状态下抽取静脉血3 mL, 离心处理后，采用酶联免疫吸附法测定血清HK10水平，试剂盒由美国R&B公司提供。

1.3 观察指标

① 对比3组HK10水平。② 观察不同病理特征的HK10水平变化。③ 分析临床病理特征(分化程度、淋巴结转移、肌层浸润程度、临床分期)对HK10水平的影响。④ 观察卵巢癌患者经化疗治疗后的总有效率。⑤ 评估HK10预测化疗疗效的曲线下面积(AUC)值、敏感度、特异度。

参照WHO实体瘤客观疗效标准[4]评估。完全缓解(CR): 病灶完全消失，至少维持4周及以上; 部分缓解(PR): 肿瘤最大直径×最大垂直径乘积减少≥50%, 维持4周及以上; 病情稳定(SD): 肿瘤最大直径×最大垂直径乘积减少<50%, 增大≤25%; 疾病进展(PD): 出现新病灶，肿瘤最大直径×最大垂直径乘积增大>25%。总有效率=(CR+PR)/总病例数×100%。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 血清HK10水平比较

3组HK10比较，差异有统计学意义(P<0.05); 卵巢癌组的HK10含量高于卵巢良性肿瘤组与健康体检组，差异有统计学意义(P<0.05)。卵巢良性肿瘤组与健康体检组的HK10含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组血清HK10水平比较 mg/L

2.2 不同临床病理特征的HK10水平变化

卵巢癌组患者的HK10水平变化与其年龄、肿瘤直径、病理分期无相关性(P>0.05); 卵巢癌组患者的HK10水平与分化程度、淋巴结转移、肌层浸润程度、临床分期相关(P<0.05)。见表2、图1。

表2 卵巢癌组患者临床病理特征与HK10水平变化

A: 浆液型腺癌(放大100倍); B: 内膜样腺癌(放大40倍); C: 黏液性腺癌(放大100倍)。图1 病理特征表现

2.3 分层回归分析

模型1将分化程度作为自变量, HK10作为因变量进行线性回归分析，得出模型R2值为0.116, 意味着分化程度可引起HK10变化，模型1通经F检验(F=4.332,P<0.05), 得出分化程度会对HK10产生负面影响关系，即回归系数值为-0.156, 呈现出显著性(t=-2.081,P=0.045)。针对模型2, 其在模型1的基础上加入“淋巴结转移”,F值变化呈现出显著性(P<0.05), 且R2值由0.116上升到0.248，提示淋巴结转移可对HK10产生负向影响，即回归系数值为-0.167, 呈现出显著性(t=-2.373,P=0.024)。针对模型3，其在模型2的基础上加入“肌层浸润程度”,F值变化呈现出显著性(P<0.05), 且R2值由0.248上升到0.350, 提示肌层浸润程度可对HK10产生显著正向影响关系，即回归系数值为0.148, 呈现出显著性(t=2.199,P=0.035)。针对模型4, 其在模型3的基础上加入“临床分期”,F值未出现显著性改变(detF=0.916,P=0.346), 意味着临床分期加入后对模型并没影响。见表3。

表3 不同临床病理特征的HK10水平的分层回归分析

2.4 疗效分析

35例卵巢癌患者经化疗6个周期后，总有效率为77.14%, CR 6例(17.14%)、PR 21例(60.00%)、SD 5例(14.29%)、PD 3例(8.57%)。

2.5 预测效能分析

ROC曲线分析显示, HK10预测化疗疗效的AUC值为0.701(P<0.05); 敏感度为52.40%, 特异度为85.70%。见表4、图2。

表4 HK10预测化疗疗效的效能分析

图2 HK10预测化疗疗效的ROC曲线

3 讨 论

目前临床上针对卵巢癌，通常采用手术切除、药物治疗和放射治疗等方法，但因耽误最佳治疗时机，故总体预后相对较差，常在2～3年后复发。数据[5-6]显示，晚期卵巢癌患者的5年生存率在20.00%左右，而早期卵巢癌患者的5年生存率高达85.00%, 因此早期诊断意义重大，可在根本上降低卵巢癌的病死率。研究[7-8]显示, HK10在卵巢癌患者中呈高表达，且表达水平越高，恶性程度越高，其预后越差。

HK10为人激肽释放酶家族成员，其表达水平受机体激素、各种细胞因子调控。韩冰等[9]研究可见，卵巢癌组的血清HK10显著高于卵巢良性肿瘤组和健康体检组，与本研究结果基本一致。由此说明HK10参与了卵巢癌的发生发展。分析其作用机制，可能是类固醇激素受体复合物(雌激素受体、孕激素受体)及其同源激素反应元件通过相互作用，启动级联反应，继而促进人组织HK10表达[10-12]。在正常情况下，HK10呈微弱表达，即在乳腺、肾脏、子宫内膜、血液、羊水等正常组中器官中均有表达。而在卵巢癌患者中，能通过激素、生长因子、受体或细胞因子的作用，改变HK10的酶活性[13-14]。此外，患者机体中的类固醇激素与相应受体结合后能形成激素受体复合物，通过调节基因转录，促使HK10表达[15]。

基于HK10研究，本研究发现，其表达水平与分化程度、淋巴结转移、肌层浸润程度、临床分期具有一定相关性。为了进一步论证上述推测的可靠性，将分化程度、淋巴结转移、肌层浸润程度、临床分期纳入分层回归模型，结果显示，分化程度、淋巴结转移会对HK10产生负面影响，肌层浸润程度会对HK10产生显著正向影响; 而临床分期对HK10并无影响。由此可见，分化程度、淋巴结转移、肌层浸润程度是影响HK10表达的重要因子。同时，这一结果也提示HK10参与了卵巢癌的发生发展和侵袭转移过程。因此，本研究认为早期检测血清HK10表达有望作为诊断卵巢癌的重要指标。本研究发现，测定HK10表达水平可为化疗治疗效果评估提供重要依据，即针对卵巢癌患者血清HK10水平检测得出，卵巢癌患者化疗效果越好，血清HK10表达水平越低，故本研究推测HK10水平低表达患者对化疗药物的敏感性更强。为了进一步论证血清HK10水平变化对化疗效果的预测，本研究将其纳入ROC曲线模型中分析，结果显示HK10预测化疗疗效的AUC值为0.701, 提示HK10对化疗疗效具有一定预测价值，但需结合其他临床特征进行更好的预测，以此为临床提供更为准确、客观的依据。

综上所述，卵巢癌患者血清HK10与分化程度、淋巴结转移、肌层浸润程度等临床病理特征具有一定相关性，可通过测定血清HK10水平评估化疗疗效。但本研究仍存在不足，本研究样本量相对较少，可能存在一定偏差，尚需扩大大样本进一步研究。