保和丸单用或联用治疗功能性消化不良的Meta分析

黄益穗 骆月姬

广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是一种原因不明确的上消化道功能障碍性疾病，该疾病的主要症状为上腹部疼痛、胀痛、恶心呕吐、反酸烧心、打嗝、嗳气等，该疾病具有持续性、反复性及无器质性病变的特点[1]。功能性消化不良(FD)在普通人群中患病率较高，当今流行病学调查结果显示，全球每年约有15.7%的人会发生消化不良的症状[2]。目前功能性消化不良(FD)的确切的发病机制尚未研究清楚，无法对该疾病的发生机制详细阐明。该疾病的发生可能与多种因素有关，主要有胃排空障碍、适应性障碍、内脏高度敏感等情况。目前，越来越多的研究表明，人的精神生活、社会心理活动等也与FD息息相关，当心理出现障碍或者精神压力大时可诱导FD的发生。患功能性消化不良疾病的多数患者可能存在焦虑、抑郁、易激动等社会适应能力差的情况[3]。对于FD的治疗目前还是以恢复胃肠的运动功能为主，促胃动力药是目前治疗FD最广泛的一线治疗药物，其中又以多潘立酮[4](Domperidone)最为常用，功能性消化不良中医治疗则常使用保和丸或者保和丸联合相关药物使用，保和丸[5]由山楂、半夏、神曲、茯苓、陈皮、莱菔子、连翘组成，其具有消食和胃、导滞的功效，主要治疗食积停滞、脘腹胀满、吞酸嗳腐、不思饮食等症状。本文就治疗FD的中医常用药物保和丸或者保和丸联用对比西药一线药物多潘立酮，通过网络检索相关文献收集数据并作Meta分析，系统地评价保和丸或者保和丸联合应用治疗功能性消化不良(FD)的有效性和安全性等，为功能性消化不良(FD)的临床治疗提供循证依据。

1 资料收集与研究方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 文献的筛选 主要以国内外已公开发表的、实验设计严谨的、可信度高的随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法、随访均纳入研究。文献限定为中文或者英文。

1.1.2 研究对象 临床上已确诊为功能性消化不良(FD)的患者，诊断标准为患者具备“功能性消化不良的罗马Ⅲ诊断标准”[6]及《功能性消化不良的中医诊疗规范(草案)》[7]等一系列症状。

1.1.3 干预措施 试验组口服保和丸或者保和丸联合相关药物，对照组则口服西药多潘立酮。

1.1.4 临床考察指标 临床总有效率、不良反应发生率等。

1.2 文献排除标准

1.2.1 研究对象不符合的文献 非功能性消化不良(FD)患者，如消化性溃疡、慢性胆囊炎患者等。

1.2.2 研究类型不符合的文献 非随机对照试验，设计不严谨的文献类型或试验组和对照组患者总数低于30例的文献。

1.2.3 研究结局指标不符合的文献 如未报道临床总有效率或者不良反应发生率的文献。

1.2.4 其它 重复发表的文献或者真实性存疑的文献；动物类实验；Meta分析报告；综述类文献等。

1.3 检索策略 检索年限为国内主流的大型数据库自建库至2020年11月27日的所有相关文献，文献来源主要通过检索中国知网(CNKI)、万方数据库、中文科技期刊数据库(维普)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed Central等数据库。检索的关键词为：保和丸、多潘立酮、功能性消化不良、Domperidone、Functional dyspepsia等。

1.4 文献的研究资料获取与质量评价方法 由2名研究人员各自通过网络独立进行文献检索，并将获得的检索结果进行仔细研读，不一致时则双方通过讨论解决。主要提取文献的内容为：第一作者的姓名、文献发表时间、试验组和对照组患者的例数、治疗措施、疗程、结局指标评价等。质量评价方法主要涉及以下几个方面：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③双盲法；④结果实施盲法；⑤不完整的结果数据；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。

1.5 统计分析方法 采用协作网Cochrane免费提供的Rev Man 5.3软件对纳入的相关文献数据进行Meta分析。计数资料采用比值必(OR)为效应模式的分析统计，且计算95%置信区间(CI)。纳入研究的文献结果间的异质性用χ2进行检验；如果各研究间无统计学异质性(P>0.05,I2<50%)的情况，则采用固定效应模型进行Meta分析；如果各研究间存在统计学异质性的情况，就采用随机效应模型进行Meta分析。除此之外，以OR为横坐标、logOR为纵坐标建立倒漏斗图，观察纳入研究文献的形态，以此判断其是否存在发表偏倚[8]。

2 结果

2.1 文献的筛选结果 初部检出76篇相关研究文献，其中重复发表或者真实性存疑的文献共19篇，根据纳入标准予以排除，剩余57篇文献通过阅读摘要、全文，排除非临床试验(如动物类实验)，非RCT及治疗措施不符合研究要求的相关文献，最终纳入7篇文献研究，文献筛选流程图如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究患者的主要信息 此次Meta分析纳入研究的患者总数为609名，其中试验组患者共310名，对照组患者共299名，均采用口服给药方式。见表1。

表1 纳入研究患者的主要信息

2.3 纳入研究文献的质量评价 所有纳入研究的文献数据结果均完整；其中2项研究[11-12]采用随机数字表法分组，剩余研究只提到将患者随机对照分组。有1项研究[12]提及分配方案隐藏，2项研究[9,12]提到随访观察，其余报道未提及随访等情况。所有研究都未提及医生患者双盲法，也未提到结果实施盲法，其它偏倚均不清楚，故可能存在分析偏倚。如图2所示。

图2 偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入研究的7个文献[9-15]均报道了临床总有效率，纳入研究的患者总共有609名，其中试验组患者共310名，对照组患者共299名。由于各研究间无统计学异质性(P=0.71,I2=0)，故采用固定效应模型进行Meta分析。该分析结果表明，试验组患者的临床总有效率显著高于对照组患者，其具有统计学意义[OR=4.36，95%CI(2.66，7.16)，P<0.00001]。详细情况如图3所示。

图3 临床总有效率的Meta分析图

2.4.2 不良反应发生率 纳入研究的7个文献中有4个文献[9,11,12,14]报道了不良反应发生的情况，不良反应主要分为腹泻16例、头痛头晕8例、皮疹4例、失眠3例、大便次数增多3例。由于各研究间无统计学异质性(P=0.09,I2=54%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，该分析结果显示，不良反应的发生率试验组患者略低于对照组患者，该结果无统计学意义[OR=0.61，95%CI(0.28，1.33)，P=0.21]。详细情况如图4所示。

图4 不良反应率的Meta分析图

2.4.3 治疗后症状改善情况 所有的研究文献均报道了试验组和对照组患者治疗后症状的改善情况，考察的指标主要为食欲不振、用餐易饱、上腹部不适、恶心呕吐、嗳气等，并进行症状改善评分，评分结果显示两组患者各临床症状治疗前的积分比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组各临床症状积分改善明显优于对照组，该评分结果具有统计学意义(P<0.05)。

2.4.4 敏感性分析 敏感性分析是基于保和丸、保和丸联合应用对比西药多潘立酮治疗功能性消化不良的临床总有效率，逐一排除某项研究后重新进行统计分析比较，发现与未排除前的结果比较无显著性差异(P>0.05)，表明Meta的分析结果稳定性好。

2.4.5 发表偏倚情况分析 以纳入各项研究的OR值为横坐标、log(OR)的倒数为纵坐标，建立临床总有效率倒漏斗图分析图。结果显示，倒漏斗图不对称，表明纳入研究可能存在发表偏倚，如图5所示。

图5 临床总有效率的倒漏斗图

3 讨论

保和丸由山楂、半夏、神曲、茯苓、莱菔子、陈皮、连翘组成，具有消食和胃、理气化滞的功效，临床上主要治疗脘腹胀痛、吞酸嗳腐、不思饮食等症状。方中山楂为君药，可消除一切饮食积滞；神曲，和胃消食，莱菔子，消食下气除满，二者共为臣药，起健胃、化滞、消食之功；又佐以陈皮、连翘、半夏、茯苓；诸药合用，可使胃气和，食积去，湿热清[16]。现代药理学研究[17]发现，保和丸能显著促进小鼠的小肠推进和胃排空。胃动素(mlT)和胃泌素(GAS)是两种非常重要的胃肠类激素，前者主要和胃排空活动密切相关，后者主要和胃蛋白酶、胃酸、胰腺液、胰泌素、胆汁盐等分泌活动有关[18]。此外，还有研究[19]发现保和丸可促进大白鼠胃液的酸度增大，同时增加大白鼠胰腺液分泌、胆汁的总分泌量、胰腺蛋白酶的浓度，并能明显增加胰腺蛋白酶的排出量[20]。

本文纳入研究的保和丸、保和丸联合应用对比多潘立酮治疗功能性消化不良的临床研究文献共7篇，均为RCT研究，分析结果表明，试验组的临床总有效率优于对照组，为对照组临床总有效率的4.36倍，试验组的临床症状改善的情况优于对照组，而不良反应的发生率试验组略低于对照组，统计结果不具备统计学意义。

本研究尚存在一定的不足之处，主要表现在：①纳入的文献质量不够高且样本量较少；②7项研究文献只有2项文献报道采用了随机数字表法进行分组研究，因此存在实施偏倚发生的可能；③只有2个研究文献报道了治疗后进行随访，所有研究都未提及对医生、患者实施双盲法和结果评价盲法，此举可能带来选择性偏倚的发生；④纳入研究的试验研究均发生在国内，其统计结果存在一定的区域性，此举可能导致偏倚的产生；⑤倒漏斗分析图结果显示，该图呈一定的偏态分布，这也进一步验证了本研究可能存在一定的偏倚风险。

综上所述，保和丸、保和丸联合应用治疗功能性消化不良的临床疗效优于单用西药多潘立酮，不良反应的发生率则试验组患者略低于对照组患者，该Meta统计分析结果有一定的参考意义，可为临床治疗功能性消化不良提供一定的依据。