妊娠期甲状腺激素正常参考值范围及甲状腺功能异常情况分析

黄飞燚 谭 芸 龙俊青 李东明 陈元芳 夏苏桦

(广西壮族自治区妇幼保健院产科，南宁市 530002,电子邮箱：huangfeiyi811@163.com)

胎儿的大脑和骨骼等重要器官的生长和成熟具有明显的甲状腺激素依赖性，因此母亲妊娠期的甲状腺功能变化可严重影响胎儿发育[1]。由于妊娠期特殊的生理变化，孕妇对碘的需求、腺体体积和甲状腺激素水平的正常值范围，均不宜参照普通人群进行评估[2]。因此，了解妊娠期妇女的甲状腺激素变化情况有助于促进妊娠期母体和胎儿健康，且目前我国多地已开展妊娠期甲状腺激素水平参考值范围的研究[3-4]。目前尚缺乏大样本研究分析广西壮族自治区健康孕妇的甲状腺激素水平和参考值范围、甲状腺功能异常情况。为此，本研究收集了在广西壮族自治区妇幼保健院建档孕妇的甲状腺激素测定数据，建立正常孕妇甲状腺激素水平的参考值范围，并分析孕妇甲状腺激素功能异常情况，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 通过广西壮族自治区妇幼保健院医院信息系统病历系统检索2010年1月至2018年1月的全部建档孕妇，民族不限。若同一病历ID多次妊娠或在同一次妊娠不同阶段均有甲状腺激素水平检测结果，仅将首次因妊娠入院的检测结果纳入统计，3 d内重复测量值则录入最后一次数值统计分析。总共收集到44 377例产科妊娠妇女的甲状腺激素数据，重复检测429例，最终纳入43 948例。纳入孕妇妊娠时的年龄为(30.02±4.72)岁，甲状腺激素检测时处于妊娠早期(孕周为1～12周)30 702例、妊娠中期(孕周为13～27周)11 961例、妊娠晚期(孕周为28～40周)1 285例。

1.2 数据收集 收集的数据包括患者ID、姓名、年龄、检测甲状腺激素水平时的妊娠周数、主要诊断、次要诊断，以及血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的检测结果；并根据HIS系统提供的诊断结果(由内分泌科医生结合临床症状和实验室检查结果综合分析进行诊断)，统计甲状腺功能亢进症(甲亢)、亚临床甲亢、甲状腺功能减退症(甲减)、亚临床甲减的病例数。所有血清样本均在采血后3 h内送至检验科，使用自动化学发光免疫分析仪(西门子，ADVIA Centaur XP型)和配套试剂检测TSH、FT4和FT3，能检测到的数值范围分别为0.01～100 mIU/L、0～100 pmol/L和0～30 pmol/L；TSH、FT4和FT3实验室试剂盒提供的参考范围分别3.53～7.37 mIU/L、7.98～16.02 pmol/L、0.56～5.91 pmol/L。

1.3 研究方法 (1)正常孕妇甲状腺激素参考值范围的建立：根据甲状腺激素实验室试剂盒提供的参考范围，纳入妊娠期甲状腺激素水平处于试剂盒参考范围内的孕妇，建立正常孕妇甲状腺激素参考值范围。纳入的对象均无以下情况，包括甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性、有甲状腺疾病个人史和家族史、可见或者可以触及的甲状腺肿、服用药物者(雌激素类除外)[5]。(2)比较不同妊娠时期正常孕妇的甲状腺激素水平。(3)统计HIS病历系统中诊断为甲状腺功能异常的孕妇。(4)参照本文建立的正常孕妇妊娠时期甲状腺激素的参考值范围，统计HIS病历系统中可能误诊或者漏诊为甲状腺功能异常的病例数。 剔除141例误诊病例后，分析不同孕期孕妇的甲状腺激素异常发生率。

1.4 统计学分析 采用EpiData 3.1 双人录入数据并进行数据校对，使用SPSS 19.0软件进行统计分析，GraphPad Prism 7.0软件制作统计图。非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验或Kruskal-WallisH检验；TSH、FT4和FT3水平均呈非正态分布，因此采用百分位数法(P2.5～P97.5)建立参考值范围；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 正常孕妇的甲状腺激素参考值范围 纳入的43 948例孕妇中，妊娠期甲状腺激素水平正常的孕妇42 193例，正常率96.01%。统计42 193例甲状腺功能正常孕妇的FT3、FT4、TSH水平，分别为4.71(4.29,5.16)pmol/L、15.86(14.131,17.79) pmol/L、1.130(0.51,0.1.94)mIU/L，计算参考值范围，具体结果见表1。

表1 正常孕妇在不同孕期时的甲状腺激素参考值范围(P2.5～P97.5)

2.2 不同妊娠时期正常孕妇的甲状腺激素水平比较 42 193例甲状腺功能正常孕妇中，不同妊娠时期FT3、FT4、TSH水平差异均有统计学意义(均P<0.05)，妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期正常孕妇的FT3、FT4水平依次降低，而TSH水平依次升高(均P<0.05)。见表2。

表2 正常孕妇不同孕期的甲状腺激素水平比较[M(P25，P75)]

2.3 甲状腺功能异常孕妇的甲状腺激素水平及在不同孕期的分布比例 HIS病历系统中，共1 755例孕妇诊断为甲状腺功能异常，其FT3、FT4、TSH水平见表3。其中诊断为甲亢或者亚临床甲亢孕妇共305例，患病率0.69%(305/43 948)，包括亚临床甲亢27例(8.85%)、甲亢278例(91.15%)；诊断为甲减或亚临床甲减孕妇共1 450例，患病率为3.30%(1 450/43 948)，包括甲减患者722例(49.79%)，亚临床甲减728例(50.21%)。甲亢、亚临床甲亢、甲减、亚临床甲减均在妊娠中期的确诊比例最高，约50.00%。见图1。

表3 甲状腺功能异常的孕妇FT3、FT4、TSH水平[M(P25，P75)]

图1 不同孕期甲状腺激素异常孕妇的分布情况

2.4 不同甲状腺功能异常孕妇的误诊情况 按照2.1中建立的正常孕妇妊娠时期甲状腺激素的参考值范围，无漏诊的患者中有141例(8.03%)甲状腺功能异常患者可能误诊。其中误诊为甲亢48例，占诊断甲亢总例数的17.27%(48/278)；误诊为亚甲亢4例，占诊断亚甲亢总例数的14.81%(4/27)；误诊为甲减50例，占诊断甲减总例数的6.93%(50/722)；误诊为亚甲减39例，占诊断亚甲减总例数的5.36%(39/728)。

3 讨 论

及时、准确监测孕妇的甲状腺激素水平是促进胎儿健康发育的关键前提。既往研究[6]和临床经验均表明，由于胎儿发育，孕妇对甲状腺激素的需求增加，这常导致孕妇发生甲减或亚临床甲减，少部分孕妇可发生甲亢。及时识别和适当管理孕妇甲状腺功能异常是降低母婴并发症的重要策略[7-8]。因此，掌握不同地域孕妇甲状腺激素水平以及甲亢和甲减的患病情况非常必要。

Sheng等[9]通过对3 324例广西壮族健康孕妇进行回顾性横断面研究，发现使用传统的非妊娠期参考值评估孕妇的甲状腺功能，错误诊断(漏诊和误诊)率达6.10%～19.73%。陈玉敏等[10]认为，美国甲状腺协会指南推荐的甲状腺功能指标参考值范围，以及国内采用的普通人群甲状腺功能指标，均也不适用于妊娠期妇女，建立地域性孕妇甲状腺功能指标是必要的。本研究中，在未区分民族的情况下，纳入42 193例正常妊娠妇女建立了甲状腺激素水平参考值范围，不同妊娠期的FT3、FT4、TSH参考值范围和Sheng等[9]针对广西壮族健康孕妇所建立的参考值范围有所差异。王晓超等[11]研究发现，呼和浩特地区汉族与蒙古族女性孕早、中、晚期血清甲状腺激素水平均存在差异，这提示同一地区的不同民族人群，可能需要建立的参考值也不一样。因此，今后仍需要进一步分析广西不同地区和不同民族的孕妇甲状腺激素的参考值范围。此外，参照本研究建立的正常妊娠妇女FT3、FT4、TSH参考值范围，发现病历系统中甲状腺功能异常患者的误诊率为8.03%，与Sheng等[9]的研究结果接近，这表明使用常规甲状腺激素参考值对区内孕妇甲状腺功能评估存在一定的误诊率，这进一步说明建立本地区正常孕妇甲状腺激素水平参考值范围的必要性。

既往研究表明，在妊娠早期出现的甲状腺激素异常以甲减为主[12]。在本研究纳入的孕妇中，甲状腺激素异常亦以甲减或亚临床甲减更为常见，但在妊娠中晚期的确诊比例更高，而在妊娠早期的确诊比例较低。近年来，医疗机构加强了科普宣传和健康教育，尤其强调妊娠早期增加含碘膳食和进行尿碘监测，以保持孕妇体内甲状腺激素维持在正常水平，促进早期妊娠的胎儿健康发育[13]。这可能是本研究中妊娠早期激素异常的孕妇比例较少的原因。此外，本研究结果提示，正常孕妇FT3和FT4水平随着妊娠进展逐步降低，而TSH逐渐增加，这表明为满足胎儿快速发育的生理需求，随着妊娠进展孕妇体内的甲状腺激素水平变化更为明显，因此在妊娠中晚期出现甲状腺功能异常比例更多，且以甲减和亚甲减为主。有研究显示在妊娠中晚期尽管碘摄入量充足、抗甲状腺抗体正常，但母体铁摄入不足也致TSH波动，最终导致甲减[14]。因此，临床确诊甲减的孕妇在妊娠期的铁摄入和碘摄入同样关键。妊娠期间明显的甲亢病例相对少见，本研究中甲亢或亚临床甲亢的患病率也较低，仅为0.694%。临床上对于有症状的甲亢患者首选抗甲状腺药物进行治疗，而亚临床甲亢往往无症状，通常不需要药物治疗，其中很大一部分甲亢和亚临床甲亢病例是在妊娠期甲减后使用甲状腺激素替代药物后缺乏动态监测导致[15]。因此，在已合理补充碘的情况下，孕中晚期甲亢或亚临床甲亢人数、患者比例仍较多，需要继续探索其他致病因素，而这也是降低妊娠期甲亢或亚临床甲亢患病率的关键途径之一。

总之，根据常规的甲状腺激素参考值范围对孕妇的甲状腺功能进行评估，可导致一定的误诊率，因此有必要建立本地区的正常孕妇甲状腺激素参考值范围。本研究建立了正常孕妇的甲状腺激素参考值范围，虽然样本仅来源于同一家医院，但样本量较大，且我院病源多样化，所建立的参考值范围可为评估我区孕妇的甲状腺功能提供的一定的参考。此外，妊娠期甲状腺功能异常主要发生在妊娠中期，以甲减或亚临床甲减更为常见。但本研究没有分析广西不同地区和不同民族的健康孕妇在不同孕期的甲状腺激素参考值以及甲状腺功能异常的原因，尚有待于继续深入研究。