孕期多不饱和脂肪酸对母婴健康影响的研究进展

马 蕊，陈书进，欧阳凤秀

上海交通大学医学院附属新华医院环境与儿童健康教育部和上海市重点实验室，上海 200092

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是一类碳链中含有2 个或2 个以上不饱和双键的脂肪酸，其中碳链长度为18～22 个碳原子的PUFAs 又称为长链PUFAs。PUFAs 主要包括二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid， DHA）、 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、α-亚麻酸（α-linolenic acid，ALA）及亚油酸（linoleic acid，LA）。PUFAs是磷脂、脂肪和胆固醇酯的重要组成成分，可通过供能、改变细胞膜的构成、作为第二信使前体传递信号、转化合成激素及PUFAs 衍生物，发挥复杂的生物学功能［1］。在母婴健康方面，流行病学研究显示母亲孕期摄入DHA 不足，可能与先兆子痫［2］、早产［3］、低出生体质量儿［4］、产后抑郁［5］的发生有关，也可能影响子代的神经发育［6］、心血管健康［7］及过敏性疾病［8］的患病风险。相反，母亲孕期摄入AA 和LA 过多可能与子代患过敏性疾病风险增加有关［9］。由于胎儿和新生儿体内的酶系统尚未发育成熟，无法合成足够的DHA、EPA 及AA 以供机体利用［10］。因此在生命早期，胎儿主要依靠母体PUFAs 经胎盘转运；出生后婴儿主要依靠母乳喂养获得PUFAs［11］。然而，孕妇普遍存在DHA、EPA摄入不足的情况［12］。

本文主要综述PUFAs 的种类，孕妇及新生儿脐带血脂肪酸水平的特点与现状，PUFAs 对母婴健康的影响及其可能的机制。

1 PUFAs的主要种类及来源

根据PUFAs 第1 个不饱和碳键（即碳双键）在碳链上的位置，长链PUFAs 分为n-3 族（主要包括DHA、EPA、ALA）、n-6 族（主要包括AA、LA）、n-7 族以及n-9 族。由于人体无法从头合成PUFAs，体内所需的DHA、EPA及AA可通过膳食摄入或分别从各自的合成前体ALA及LA经过一系列复杂的酶促反应合成（图1）。

图1 人体n-3及n-6多不饱和脂肪酸主要种类及来源示意图Fig 1 Main types and sources of human n-3 PUFAs and n-6 PUFAs

2 孕妇血PUFAs水平

妊娠期为一特殊生理时期，由于母体是胎儿营养及PUFAs 的提供者，胎儿在孕晚期对DHA 等PUFAs 的需求增多，因此孕期妇女必须摄入足够的PUFAs 以保证胎儿的需要。母体血浆中非酯化PUFAs 的胎盘转运是胎儿PUFAs 的主要来源，其先穿过合胞滋养层，扩散至胎盘绒毛基质，随后通过胎儿毛细血管内皮进入胎儿血循环［13］。鉴于胎儿发育对PUFAs 的需求，孕妇PUFAs缺乏与不足仍是值得关注的问题。

血脂肪酸水平是反映膳食脂肪酸摄入量的生物标志物［14］。血浆和血清脂肪酸浓度主要反映机体近几周的脂肪酸摄入水平，红细胞脂肪酸的含量可以反映过去几个月的脂肪酸摄入水平。脂肪酸常采用液相色谱、气相色谱及色谱质谱联用进行检测［15-16］。血脂肪酸浓度可表示为绝对值或目的脂肪酸占总脂肪酸浓度的百分比［17］。由于提取方法、检测仪器等方面的差异［15-16］，采用百分比表示血脂肪酸浓度有一定的可比性。

孕期血脂肪酸水平往往低于一般人群。按一般成人红细胞DHA、EPA 和AA 的正常参考值，孕妇DHA、EPA 水平往往较低，而AA 水平正常甚至较高。一项比利时开展的孕早期妇女队列研究［18］发现，大多数（71.3%）孕妇的红细胞n-3 PUFAs水平低于一般人群。例如年轻成人DHA 的实验室参考值（reference values，RV） 为5.27%～8.87%，EPA 的RV 为0.75%～2.34%，AA 的RV 为11.0%～13.4%。而孕妇人群中，54.9%孕妇红细胞DHA水平低于RV，86.9%孕妇EPA 水平低于RV。与之相反，77.9%孕妇AA 水平高于RV［18］。正常健康孕妇孕期血DHA 水平平均为2.01%～7.44%，EPA 水平平均为0.24%～0.98%，AA 水平平均为4.94～15.61% （表1）。孕妇血DHA、EPA及AA水平往往低于一般人群。随着妊娠的进展，胎儿发育对脂肪酸的需求增加，孕妇血红细胞DHA及AA水平趋于降低［19］。

表1 健康孕妇妊娠期血PUFAs水平Tab 1 Blood PUFAs levels of healthy pregnant women during pregnancy

此外，多胎妊娠婴儿PUFAs 特别是DHA 浓度往往低于单胎妊娠［30］，可能是由于多胎妊娠胎儿对PUFAs 需求总量更高。此外，经产妇新生儿DHA 水平往往低于初产妇孕育的新生儿［31］。因此，孕妇孕期有必要补充富含PUFAs 的食品或补充剂，改善母体PUFAs 储备消耗过度甚至不足的情况。目前尚无孕妇血脂肪酸正常参考值标准，有必要建立孕妇血PUFAs 的正常参考值范围，为合理指导孕妇孕期补充PUFAs提供依据。

3 新生儿脐带血PUFAs水平

由于脐动脉中流动的是静脉血，临床评估新生儿脂肪酸水平，常检测脐动脉血脂肪酸浓度［32］。新生儿脐带血DHA 水平平均为2.45%～7.54%，EPA 水平平均为0.08%～1.06%，AA 水平平均为7.62%～18.03%（表2）。新生儿血EPA、DHA 及AA 水平高于母亲［29］。既往美国一项研究［29］报道，母亲分娩前血EPA、DHA 及AA 浓度百分比的中位数分别为0.27%、2.07%和4.94%，新生儿脐带血EPA、DHA 及AA 浓度百分比中位数分别为1.06%、3.24%和9.64%，母亲血与脐带血DHA 和AA 的相关系数分别为0.52 和0.49。目前，我国新生儿脐血PUFAs 浓度的相关研究和数据较少，有待进一步研究。

表2 新生儿脐带血PUFAs水平Tab 2 Umbilical cord blood PUFAs levels of newborns

4 PUFAs与母婴健康的关系

流行病学研究显示，母亲孕期补充DHA 可减少产后抑郁、先兆子痫、早产及低出生体质量儿的发生［2-5］，促进子代神经生长发育和心血管健康，降低过敏性疾病的发病风险［6-8］。母亲孕期LA、AA 摄入量过多可能与子代过敏性疾病患者风险增加有关［9］。

4.1 PUFAs与孕妇健康及出生结局的关联

4.1.1 产后抑郁 产后抑郁常发生在产后1 个月内，可持续数月甚至数年［36］。既往的生态学研究［37］发现，人均海产品消费量较低的南非与消费量较高的冰岛相比，南非产后抑郁的患病率高出8.8 倍（分别为24.5%和2.5%），提示摄入海产品（富含n-3 PUFAs）可能降低产后抑郁患病率。另一项小样本（n=72）研究［5］也发现，妊娠早期n-3 PUFAs 水平低或合并高水平n-6 PUFAs，与产后抑郁风险升高有关。孕妇血DHA 浓度与产后抑郁患病风险呈负相关［38］。孕期补充DHA可降低产后抑郁的发病风险［39］；然而，也有研究未发现两者之间具有相关性［40］。

4.1.2 先兆子痫 先兆子痫发生在约3%的妊娠妇女中，对母婴健康均有负面影响［41］。Kulkarni等［42］发现，先兆子痫患者及子代脐带血的DHA 浓度均低于正常组。另有研究［43］报道，先兆子痫孕妇妊娠晚期血红细胞n-6 和n-3 长链PUFAs 浓度均低于正常孕妇，且子代脐带血DHA水平和n-3 PUFAs 也降低。先兆子痫孕妇及其胎儿长链PUFAs 的浓度更低，可能与母体合成水平下降有关［43］。一篇系统综述［2］报道，孕妇补充n-3 PUFAs 可降低子痫前期的发生风险（RR=0.82，95%CI0.70～0.97），但与妊娠高血压综合征无关（RR=0.98，95%CI0.90～1.07）。上述研究提示孕妇孕期摄入n-3 PUFAs对预防先兆子痫发生可能有一定的积极作用。

4.1.3 早产 全球每年约发生1 500万例早产，是导致婴儿早期并发症和死亡的主要原因［44］；其中早期早产约占所有早产的20%，是新生儿死亡和儿童残疾的最大负担［45］。Middleton 等［3］对随机对照试验研究进行系统综述和meta 分析，发现孕妇n-3 PUFAs 补充组较未补充组，早产（RR=0.89，95%CI0.81～0.97） 和早期早产（RR=0.58，95%CI0.44～0.77）发生率均更低。然而，同年一项随机临床试验报道，孕妇从妊娠20 周之前到34 周补充n-3 PUFAs，对早产发生率无影响［46］。因此，孕期补充n-3 PUFAs是否能减少早产的发生，尚无定论。

4.1.4 出生体质量 胎儿正常发育对其未来健康至关重要［47］。Cinelli 等［4］发现母亲和新生儿红细胞DHA、AA浓度与出生体质量呈正相关。妊娠期补充DHA 和EPA 可减少低出生体质量儿的风险（RR=0.90， 95%CI0.82～0.99）［3］。

4.2 PUFAs对儿童健康的影响

4.2.1 婴幼儿神经发育及孤独症谱系障碍 DHA 是视觉系统中视网膜光感受器和大脑皮质灰质的重要成分［48］。人群研究发现，母亲妊娠期补充DHA，对婴幼儿的问题解决［49］、动作［50］及智力［51］的发育有着积极影响。然而，一篇纳入15 项随机对照研究的系统综述［52］发现，含DHA、AA 的配方奶粉喂养对足月婴儿的神经发育没有影响。而对于缺乏DHA 的早产儿，配方奶粉或母乳中添加PUFAs 有助于其神经发育［6］。孤独症谱系障碍儿童补充n-3 PUFAs 和n-6 PUFAs，可减轻孤独症谱系障碍症状（标准化均数差=-0.13，95%CI-0.34～-0.02）［53］。目前，临床上建议患孤独症儿童补充n-3 PUFAs，并将其作为一种减轻核心症状的安全有效方法［54］。

4.2.2 心血管健康 EPA 和DHA 对成人心血管健康的有益作用已被证实［55］，但在子代心血管健康方面尚无定论。相较于成人，婴儿心脏神经的支配由交感神经占优势，因此心率更快［56］。既往研究［7］发现孕晚期母亲血DHA、EPA浓度与子代6个月时的心率呈负相关，与心率变异性呈正相关，而AA 的结果相反。出生后补充鱼油（n-3 PUFAs 的浓缩来源）组婴儿的心率低于未补充鱼油组［57］。食物富含DHA 的足月儿与缺乏DHA 摄入的足月儿相比，在4～6 个月龄时的心率更低，心率变异性更高［58］。

母亲孕中期血总n-3 PUFAs及DHA浓度百分比与其子代6岁时的收缩压呈负相关，n-6 PUFAs浓度百分比与收缩压呈正相关，未发现n-3 PUFAs和n-6 PUFAs与舒张压的关联［59］。另有研究［60］发现，脐带血AA水平及AA∶DHA比值与9 岁儿童舒张压呈负相关，与收缩压无关；DHA 与舒张压和收缩压无关。此外，也有研究［61］发现脐带血n-3 PUFAs及n-6 PUFAs水平与子代血压无关。

4.2.3 过敏性疾病 Pham 等［8］提出孕期n-3 PUFAs的摄入，可能影响子代免疫系统的发育，与过敏性疾病的遗传易感性存在交互作用。日本大阪妇幼健康研究［62］发现，母亲孕期LA 摄入量与子代患湿疹的风险呈正相关；荷兰队列研究［63］报道孕妇血n-6 PUFAs 与n-3 PUFAs 比值与子代湿疹患病风险呈负相关。近期美国的一项研究［9］报道，孕妇孕中期血n-6 PUFAs 水平与子代患哮喘风险呈正相关，而n-3 PUFAs 则相反。芬兰队列研究［64］发现，孕妇高n-6 PUFAs 和n-3 PUFAs 摄入与5 岁儿童过敏性鼻炎患病风险增加有关。

5 PUFAs健康影响的可能作用机制

已知AA 是促炎症前列腺素和白三烯的前体［65］，具有促炎症作用；而EPA 和DHA 通过诱导白介素-10（interleukin-10，IL-10）产生并抑制IL-1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的产生［66］，减轻炎症反应。

5.1 作为过氧化物酶体增殖物激活受体的配体

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs） 属于配体依赖性转录因子核激素受体超家族，在许多细胞生理过程（如葡萄糖稳态、细胞分化、炎症反应等）中发挥调控作用［67］。EPA、DHA、AA 及其衍生物均是PPARs 的天然配体［68］。LA 和EPA 通过调节PPAR-α 促进小鼠胚胎干细胞血管细胞分化［69］；DHA 和EPA 通过调节PPAR-γ 抑制转化生长因子β1 诱导的促肝纤维化作用，对肝脏有保护作用［70］；此外，DHA 可上调PPAR-γ，改善小鼠胰岛素抵抗，减轻炎症反应［71］。

5.2 通过调节多种信号通路发挥作用

基础研究发现，n-3 PUFAs 可介导多种信号通路活化，发挥减轻神经、肝脏、肾脏损伤等作用。例如，DHA可调节c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路介导的微管蛋白Tau 磷酸化，减轻脑损伤［72］；DHA 还通过调节活性氧/JNK 信号通路，减轻由甲基汞诱导的神经细胞损伤［73］。在肝肾损伤方面，有研究［74］发现DHA 和EPA 治疗通过调节核因子E2 相关因子2 和核因子κB 信号通路减轻损伤。此外，DHA 还能调节mTOR、B 淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）/BCL-2 相关蛋白X 通路，发挥抗炎、抗纤维化等作用［75-76］。目前，关于n-6 PUFAs对信号通路调节作用的研究较少。有研究［77］发现AA 可通过激活WNT 信号，对肠上皮细胞增殖起正调控作用，而对肠上皮细胞分化起负调控作用。

5.3 PUFAs衍生物的健康保护作用

PUFAs 衍生的类内源性介质被称为“特异性促炎症消退介质”（specialized pro-resolving mediator，SPM），具有限制炎症细胞浸润、活化，促进组织内稳态恢复等作用［78］。Resolvin D1（RvD1）由DHA 合成，通过抑制TNF-α 诱导的IL-1β 产生［79］，减少中性粒细胞浸润［80］，从而减轻由缺血或脓毒症引起的器官损伤［79，81-82］。Maresin1 也是由DHA 合成的SPM，研究发现其具有与RvD1 类似的抗脓毒症损伤等作用［83］。目前关于SPM 的相关研究多为基础研究，后续值得在动物及人群中继续探索。

5.4 通过激活G蛋白偶联受体120作用发挥保护性作用

G 蛋白偶联受体120（G protein-coupled receptor 120，GPR120）是一种长链脂肪酸受体，作为n-3 PUFAs 的受体/传感器，具有调节脂肪酸的抗炎、胰岛素增敏等作用［84-85］。例如，Fan 等［86］发现DHA 和AA 通过GPR120与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3相互作用，减轻脂多糖诱导的肝巨噬细胞（库普弗细胞）损伤；Chen等［87］发现DHA 通过GPR120/细胞外信号调节激酶通路，减轻四氯化碳引起的肝脏氧化损伤。

6 结语

多不饱和脂肪酸是重要的营养素，孕期DHA 不足或缺乏可能与子痫、早产、低出生体质量及母亲产后抑郁发病风险增高有关，并可影响子代神经发育、远期心血管健康以及增加过敏性疾病的发病风险。相反，母亲孕期LA、AA 摄入量过多可能与子代患湿疹、哮喘、过敏性鼻炎的风险增加有关。因此，有必要建立孕妇及新生儿脐带血PUFAs 的正常参考值范围，以期早期发现母婴营养问题，合理指导和干预。