清脂化瘀方联合阿托伐他汀治疗痰瘀互结证冠心病的临床研究

沙琬婧，朱迪晖，王 田，瞿惠燕，杨 涛，2，周 华

冠心病是心血管疾病重要的致死原因，是一种严重危害人类健康的流行性疾病，普遍在40岁及以上人群发生，并且男性的发病时间往往早于女性。我国作为发展中国家和人口大国，秉承社会主义核心价值观，以人民利益为重，所承担的医疗负担是十分沉重的，因此，降低冠心病的发病率与致死率对我国卫生健康事业的发展与进步至关重要。

血脂代谢异常是冠状动脉疾病的主要发病机制[1]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)根据密度及大小的不同分为大而轻LDL-C和小而密LDL-C(sdLDL-C)，且大量研究表明，sdLDL-C比大而轻LDL-C具有更强的致动脉硬化作用，增加心血管疾病的风险。Nishikura等[2]研究显示，sdLDL-C可作为冠心病的独立危险因素指标，它的风险评估水平较传统的危险因素指标[如三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等]更优。他汀类药物是目前临床上运用最广泛的调脂药物，也是冠心病的一级预防用药。尽管他汀类药物的降脂效果十分显著，但降低LDL-C的效果与剂量没有线性的剂量效应关系，而是存在“六原则”，即药物剂量增加1倍，LDL-C的降幅只增加了6%，并且当药物剂量加倍时，诸如肝损害和肌病等副作用增加。同时，病人对药物的依赖性降低，服药依从性变差[3]。因此，尽管有相当一部分病人在临床治疗过程中使用他汀类药物，但他们的血脂水平依旧与标准要求有一定差距。中医药降脂作用确切，不良反应少，能够弥补西医西药的短板，进而发挥其优势。

冠心病属于中医学“胸痹”“心痛”等范畴，一直以来，痰浊和瘀血作为胸痹心痛的重要致病因素参与了整个病程的发展，从中西医角度相互对照来看，中医血瘀证的西医病理机制为血液流变学的改变，中医痰浊证的西医病理机制为脂质代谢的紊乱，两个病理过程相互交织，形成了冠心病痰瘀互结证[4]。因此，痰瘀同治、祛痰化瘀法是治疗冠心病的有效方法，单纯治瘀或治痰都不能达到理想的效果[5]。通过多年的临床实践，周华教授根据冠心病痰瘀互结证候特点，提出祛痰化瘀的治疗原则，拟定了清脂化瘀方。本研究观察清脂化瘀方对常规他汀类药物治疗后血脂仍未达标的冠心病痰瘀互结证病人血脂、血液流变学及炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年5月—2019年12月上海某三级甲等医院心血管内科门诊及住院治疗的冠心病痰瘀互结证病人72例，均经常规他汀类药物治疗后血脂仍未达标。按照随机数字表法分为对照组和治疗组。对照组36例，男22例，女14例；年龄(65.36±7.72)岁；心绞痛严重程度分级：Ⅰ级15例，Ⅱ级14例，Ⅲ级7例。治疗组36例，男19例，女17例；年龄(66.19±7.27)岁；心绞痛严重程度分级：Ⅰ级19例，Ⅱ级9例，Ⅲ级8例。两组病人性别、年龄和心绞痛严重程度分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1 冠心病西医诊断标准 依据《2014年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》以及国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》。

1.2.2 血脂不达标西医诊断标准 冠心病血脂达标标准参照美国国家胆固醇教育计划的成人治疗专家组(ATP)制定的LDL-C≤1.8 mmol/L[6]，故定义血脂未达标病人为规律服用他汀类药物治疗≥4周后LDL-C>1.8 mmol/L。

1.2.3 冠心病痰瘀互结证辨证诊断标准 冠心病中医诊断标准参照中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》[7]。中医证候诊断标准参照《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》[8]，符合2条主症，或3条次症，或1条主症加2条次症即可诊断。

1.3 纳入标准 年龄30～80岁，性别不限；符合西医冠心病诊断标准(心绞痛严重程度分级Ⅰ～Ⅲ级)；符合中医胸痹诊断标准，同时中医辨证为痰瘀互结证的病人；规律服用他汀类药物治疗4周后LDL-C>1.8 mmol/L；病人自愿参加，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 存在他汀类药物相关性肝损伤和/或肌病史；合并恶性肿瘤病人(不包括已治愈者)；合并心、肺、肾、脑、血液等重要脏器严重疾病病人；合并严重神经及精神疾病的病人(如癫痫、抑郁症、躁狂症、癫痫发作、精神分裂症等)；孕妇及哺乳期妇女或在研究期间有怀孕计划及不愿意避孕的病人；同时参与其他临床研究者；研究者认为不适合参加本研究的病人。

1.5 治疗方法 两组均依据《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[9]给予阿托伐他汀及其他冠心病二级预防药物[抗血小板聚集药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂等]。治疗组加用清脂化瘀方颗粒剂，由黄芩、生蒲黄、黄精、虎杖、郁金、刺山柑等组成，早晚各服用1次，每次1袋，饭后冲服，疗程为6周。对照组加用安慰剂，为不具疗效的中药颗粒剂(5%～10%低剂量的清脂化瘀方)。

1.6 观察指标 观察两组治疗前后血脂、血液流变学、炎性因子指标变化，血脂指标包括血清sdLDL-C、总胆固醇(TC)、TG、LDL-C及HDL-C；血液流变学指标包括全血黏度(高切、低切)、纤维蛋白原(FIB)及红细胞比容；炎性因子指标包括白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。观察两组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)等安全性指标。

1.7 评价标准

1.7.1 中医证候积分评价标准 参照2002年《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》，分别于治疗前后进行主症、次症评分。主症(胸闷、胸痛)按无、轻、中、重程度分别计0分、2分、4分、6 分，次症(心悸、气短、乏力、肢体困重、多痰、食少)按无、轻、中、重程度分别计0分、1分、2分、3分。

1.7.2 中医证候疗效评定标准 参照2002年《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》制定中医证候疗效评价标准。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%；加重：临床症状、体征均有加重，证候积分未减少或增加。

2 结 果

2.1 两组中医证候疗效比较(见表1)

表1 两组中医证候疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后血脂水平比较 治疗后，治疗组sdLDL-C、TC、LDL-C、TG较治疗前明显降低(P<0.05)，HDL-C较治疗前升高(P<0.05)；治疗组治疗后sdLDL-C、TC、LDL-C低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后血脂水平比较 单位：mmol/L

2.3 两组治疗前后血液流变学水平比较 治疗后，治疗组全血高切黏度、全血低切黏度、FIB、红细胞比容均较治疗前明显降低(P<0.05)；治疗组治疗后FIB、红细胞比容低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血液流变学水平比较

2.4 两组治疗前后炎性因子水平比较 治疗后，两组TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组TNF-α、IL-6水平低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后炎性因子水平比较 单位：pg/mL

2.5 安全性 研究过程中，两组病人ALT、AST、SCr、BUN治疗前后均在正常范围内，且两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

3 讨 论

清脂化瘀方以黄芩、蒲黄为君药，清热燥湿、活血化瘀以解痰瘀互结标实之证，刺山柑、虎杖为臣药，联合祛痰湿之邪，佐以黄精补脾益气、滋肾填精，以补疾病后期脏腑之虚，郁金行气解郁助化湿。诸药相合共奏祛痰化瘀之效，从而改善冠心病痰瘀互结证病人的病情。清脂化瘀方的可能作用机制为调节脂质代谢、延缓动脉粥样硬化、降低血浆黏度、改善血液流变学及抑制炎症反应等。

本研究结果表明，治疗组治疗后sdLDL-C、LDL-C、TC水平低于对照组，说明清脂化瘀方具有降低血清胆固醇的作用，起到精准调脂的效果。现代药理研究发现，清脂化瘀方中的多种中药有效成分可从蛋白表达、生物酶活性以及基因组学等水平，影响脂质的吸收、合成和排泄等代谢途径。蒲黄可以抑制胆固醇的吸收与合成，并促进其排泄[10]；黄芩苷通过提高脂联素的表达来调节血脂[11]；虎杖中的白藜芦醇能减少低密度脂蛋白的氧化，阻断脂质条纹的形成[12]。由此可见，清脂化瘀方能够通过多种脂质代谢途径，达到采用西药强化降脂尚不能达到的降脂效果。

现代研究充分证明，痰瘀互结证可导致血液流变学异常，具体表现为全血黏度(低切、中切以及高切)、FIB、红细胞比容、红细胞刚性指数等指标的异常，这些指标发挥桥梁作用，从分子生物学角度量化了痰瘀互结证[13]。冠心病痰瘀互结证的病理基础是痰浊、瘀血痹阻脉道，气血运行不畅，致使血液处于高凝、高黏状态，促成血栓形成，导致心脏循环血量不足。从中药药理学的角度来分析清脂化瘀方，黄芩中黄芩素具有抑制血小板聚集的作用，黄芩的黄酮成分能减少血栓的形成[14]。生蒲黄及蒲黄炭的水提物能降低FIB水平，蒲黄总黄酮能通过降低血液黏度，改善血液流变学，抑制血小板聚集[15]。虎杖提取物可以改善红细胞的变形，加快血液循环，增加微循环灌注量，降低FIB水平，延长凝血酶原时间，抑制血栓形成[16]。郁金中的莪术二酮能抗血小板聚集，抗血栓，改善血液循环[17]。清脂化瘀方通过改善血液流变学水平，从而起到降低血液黏度，最终发挥抗凝及抑制血栓形成的作用，减少急性心脑血管事件的发生。

本研究结果显示，两组治疗后TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组治疗后TNF-α、IL-6水平均低于对照组(P<0.05)。结合中医学及现代研究，痰浊、瘀血均是冠心病的致病因素及病理产物，痰瘀互结证的生物基础与炎症反应、氧化应激、内皮细胞功能障碍、血液流变学异常等相关[18]。在病证结合思想的指导下，各个病理反应环环相扣，发现过于活跃的炎症反应可刺激内皮细胞损伤及功能紊乱，使血液流变学发生改变，导致血液呈现出一种高黏和高凝的状态，促进局部血栓的形成，说明炎性因子与痰瘀互结证在病因、病机及治疗方面存在密切的关系，而治疗上尚无特异性治疗药物。中医药能够发挥多靶点治疗的优势，现代药理研究表明，清脂化瘀方中的黄芩素具有抗炎症反应、抗氧化应激的特性[19]。IL-6是与胰岛素抵抗密切相关的炎性因子，蒲黄则通过改善胰岛素抵抗来发挥抗炎作用[20]。虎杖苷具备抗氧化、抗缺血再灌注损伤的作用，能减轻心肌细胞受损，从而保护心脏。黄精水提物能抑制TNF-α和IL-6的表达水平，降低过氧化物酶活性，发挥抗炎、抗氧化的作用[21]。因此，清脂化瘀方的临床疗效可能与其中药有效成分可以抑制内皮炎症反应有关，延缓了动脉粥样硬化的进程。

综上所述，对于使用他汀类药物治疗后血脂仍未达到理想标准的冠心病痰瘀互结证病人，加用清脂化瘀方，能够调节血脂水平，改善血液流变学以及抑制炎性因子的过表达，并可改善中医证候和具体症状，且无明显的毒副作用，保障了临床应用的有效性及安全性。