子宫内膜癌前哨淋巴结检测技术中不同示踪剂的应用研究

张伟锋，舒艳，唐克峰，叶挺

子宫内膜癌已经成为全世界范围内第二大危害女性生殖健康的恶性肿瘤[1]，占女性全部生殖系统肿瘤的20%～30%，而且其发病率呈现逐年上升趋势。大部分子宫内膜癌患者会出现异常阴道流血及流液等临床表现，严重影响女性健康[2]。子宫内膜癌主要采取分期手术治疗，包括筋膜外全子宫切除术+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结切除术，其中淋巴结受累情况是考虑子宫内膜癌后续治疗的重要因素。大部分患者采取早期子宫切除术治疗，同时切除双侧附件，或者是联合腹主动脉附近、盆腔淋巴结清扫术治疗。子宫内膜癌目前仍无统一的治疗模式和范围。给予早期患者前哨淋巴结检测，实施局部选择性切除淋巴结，能够显著提升手术成功率，提高患者健康水平。不同示踪剂在前哨淋巴结显影中的实际效果具有一定差异，探索检出准确率高、快速且安全的示踪剂方法具有积极意义。本研究以子宫内膜癌患者为对象，分析不同示踪剂的前哨淋巴结识别效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018 年1 月至2021 年1 月浙江省湖州市妇女儿童医院及中国科学院大学附属肿瘤医院收治的子宫内膜癌手术患者122 例，年龄45～78 岁，平均（55.3±8.7）岁；手术病理分期为Ⅰ期和Ⅱ期。纳入标准：（1）与子宫内膜癌诊断标准相符且为Ⅰ期和Ⅱ期；（2）术前运用不同的示踪方法行前哨淋巴结切除，采取腹主动脉附近和盆腔淋巴结清扫术治疗；（3）临床资料完整。排除标准：（1）存在盆腔手术史；（2）存在严重性精神疾病；（3）存在其他恶性肿瘤患者。

1.2 主要仪器及常用试剂（1）亚甲蓝注射液2 ml（20 mg），生产厂家为江苏济川药业股份有限公司。（2）纳米炭注射液，规格为1 ml（50 mg），辅料为聚维酮K30，主要成分为纳米碳，生产厂家为重庆莱美药业股份有限公司。

1.3 方法

1.3.1 示踪剂分组 其中41 例接受的示踪剂为亚甲蓝混悬注射液（亚甲蓝组），41 例接受的示踪剂为纳米活性碳混悬注射液（纳米碳组），40 例接受的示踪剂为亚甲蓝联合纳米活性碳混悬注射液（亚甲蓝联合纳米碳组）。

1.3.2 示踪剂注射方法（1）纳米活性碳混悬注射液注射：麻醉状态下，常规消毒患者外阴及宫颈，在患者宫颈12、9、6、3 点钟方向注射0.2 ml，缓慢推注，2～3 min 推完。（2）亚甲蓝混悬注射液：常规消毒铺巾后暴露宫颈，将5 ml 0.9%氯化钠注射液与1 ml 亚甲蓝注射液稀释，稀释后分别注射宫颈12、9、6、3 点钟方向，位置由浅入深。（3）亚甲蓝联合纳米活性碳混悬注射液：常规消毒铺巾后暴露宫颈，注射剂量和方法同前。

1.3.3 术中定位前哨淋巴结 手术均在经腹或腹腔镜直视下完成。术中打开腹膜后行全腹探查，术者首先标记被示踪剂染色的淋巴管和前哨淋巴结，并描述前哨淋巴结的数目、大小、位置及与周围血管神经的关系。

1.3.4 手术方式 对于没有任何高危因素的子宫内膜癌患者，如果临床及影像学资料显示为I 期，仅需要行前哨淋巴结切除术；对于有高危因素的子宫内膜癌患者仍需行全子宫切除+系统淋巴清扫术，具体手术范围参照2018年（NCCN）指南[3]。

1.4 观察指标 计算所有患者前哨淋巴结检出例数和总检出例数，对比不同示踪方法的各项检出率（检出率=检出例数/总例数×100%），观察所有患者的平均检出枚数。评估不同示踪方法的有效性：准确率、阳性预测值、敏感度和并发症发生情况，并发症包括感染、乳糜瘘和积液。评估不同示踪方法的示踪时间和持续示踪时间。

1.5 统计方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料采用检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 前哨淋巴结的检出率 纳米炭联合亚甲蓝组的子宫内膜癌前哨淋巴结检出率均高于单一示踪方法（均P＜0.05），见表1。

表1 不同示踪方法前哨淋巴结检出率比较

2.2 敏感度和阴性预测值分析 122 例中仅77 例行前哨淋巴结切除，前哨淋巴结无转移63 例，前哨淋巴结有转移14例，术后进行放化疗；其中亚甲蓝前哨淋巴结检测的阴性预测值为92.00%，敏感度为66.70%；纳米碳检测的阴性预测值为93.00%，敏感度为75.00%；纳米炭联合亚甲蓝检测的阴性预测值为97.00%，敏感度为80.00%。

2.3 并发症发生率比较 亚甲蓝组发生感染2 例，发生乳糜瘘2 例，并发症发生率为7.30%；纳米碳组发生感染2 例，发生乳糜瘘1 例，发生积液1 例，并发症发生率为9.80%；亚甲蓝联合纳米碳组发生感染1 例，发生乳糜瘘1 例，发生积液1 例，并发症发生率为7.50%，3 组并发症发生率差异无统计学意义（=0.167，P＞0.05）。

2.4 示踪及持续示踪时间比较 亚甲蓝组示踪时间为（37.89±4.00）s，持续示踪时间为（10.79±0.77）h，纳米碳组示踪时间为（16.48±2.51）s，持续示踪时间为（10.79±0.77）h，亚甲蓝联合纳米炭组示踪时间为（12.18±2.01）s，持续示踪时间为（32.31±3.26）h。亚甲蓝联合纳米碳组示踪时间均低于亚甲蓝组和纳米碳组（t=25.579、4.320，均P＜0.05），持续示踪时间均高于亚甲蓝组和纳米碳组（t=3.141、6.801，均P＜0.05）。

3 讨论

当下临床上常见的前哨淋巴结检测技术主要包括三种类型，分别为放射性核素示踪法、染料法以及联合检验法，其中放射性核素示踪法临床效果好，但患者支付的费用较高且临床操作要求高，要求医疗场所配制相关显像设备及探测仪。本研究结果显示联合检验法实际操作虽较复杂，需要采取特殊仪器展开辅助检查，但相对于单示踪法来说，联合检验方法示踪效果更佳。荧光染料法是现阶段国内外研究中的重点课题，相比于传统蓝染料检验来说，该检验方式能够显著提升前哨淋巴结双侧检出率，但是该检验方式需要采取特殊显像设备，需要应用荧光成像技术[4-5]。纳米碳具有显著的淋巴系统趋向性，可以在短时间内对所检验的淋巴结展开染色处理，且不会侵入患者血液循环系统中，能起到明显的示踪目的。对子宫内膜癌患者来说，在对其开展前哨淋巴结识别过程中，应用亚甲蓝联合纳米碳作为示踪剂，能获得显著的检出效果，敏感性、阴性预测值和准确率高，且同时具有较高的安全性，患者出现并发症的概率低。

最近新的分析方法基于闪烁图像的评价也在探索预测淋巴结转移的可能性。其中99mTc 标记的胶体仍然是最常用的放射性示踪剂，但新的有前景的示踪剂如99mTc-Tilmanocept 现在已经上市。在过去的几十年里，单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）在临床科室得到了更广泛的普及，有大量证据表明它在子宫内膜癌患者前哨淋巴结检测中的诊断准确性优于平面淋巴闪烁（PL）。科学家们也在研究新的混合技术，结合功能和解剖图像来描述前哨淋巴结，但还需要进一步的证据来证明它们的价值。国内还是普遍运用示踪剂检测前哨淋巴结，但是各有优缺点。在最近的文献报道中指出不同示踪剂的最佳观察时间和显影效果差异明显，纳米炭虽然在国内各大妇产科医院应用较多，但是在国外文献上仍很少有报道，国内大部分学者认为纳米炭显影时间在10～20 min[6-7]。由于解剖结构的异常，使得淋巴引流个体差异明显，示踪剂在术中显影的时间仍需多中心和大样本的观察和研究。

子宫内膜癌的淋巴转移途径及形式多样，目前没有统一的观点。有学者认为腹股沟淋巴结及髂淋巴结、闭孔淋巴结转移是子宫内膜癌患者的主要淋巴转移[8]。也有研究认为腹主动脉旁淋巴结很少受累，一方面是髂总淋巴结的屏障作用[9]；另一方面是大多数子宫内膜癌为早期患者。另有学者指出髂总淋巴结或髂外、骶前淋巴结、闭孔淋巴结转移后容易导致腹主动脉旁淋巴结转移[10]。另外Fotopoulou等[11]研究发现子宫内膜癌患者中15.4%有腹主动脉旁淋巴结受累，其中受累的肿大淋巴结大部分位于肠系膜下动脉上方。另有报道指出子宫内膜癌患者可单独出现腹主动脉旁淋巴结受累[12]。

有研究对病灶局限于浅肌层内且病灶＜2 cm 的早期子宫内膜癌患者分别行系统淋巴清扫术和仅行前哨淋巴结切除术[13]，结果显示两者的3 年无瘤生存时间无明显差异，但后者的并发症明显减少，所以证实前哨淋巴结切除术是安全可行的。但前哨淋巴结用于子宫内膜癌的检测在未来的发展中仍然需要面临几个方面的问题：（1）严格前哨淋巴结切除术的适应证及禁忌证[14]，避免出现过度手术或者加重手术的并发症及后遗症。（2）采用超分期技术联合前哨淋巴结活检术进一步提高前哨淋巴结的病理诊断及微转移，可选择直接行放化替代广泛性子宫切除术，从而大大减少手术造成的损伤。（3）可以发明一种肿瘤靶向示踪剂联合微创技术，精准定位出前哨淋巴结位置，为诊断和切除前哨淋巴结提供新方向。