达格列净与吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效及对胰岛素敏感性和胰岛α和β细胞功能的影响

黎俏洁

(海南医学院第二附属医院内分泌科，海南 海口 570100)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是因胰岛素抵抗(IR)或胰岛功能不足而导致的血糖水平持续过高，若血糖长期控制不佳，则易因血管、神经等并病变而累及心脏、眼睛、肾脏等器官，增加患者生理、心理及经济负担[1]。T2DM尚无根治手段，但可经健康行为、药物治疗来控制病情进展。二甲双胍为T2DM治疗一线用药，具有控糖效果好、不会引发低血糖及不促进脂肪合成等优点[2]，但难以改善患者胰岛素分泌不足的状态，故有学者[3]建议将多药联合应用，以期增强疗效。吡格列酮为噻唑烷二酮类药物，属胰岛素增敏剂，可通过激活过氧化物酶增殖活化受体γ(PPAR-γ)来调节胰岛素相关基因的表达，并可降低IR，达到降糖目的[4]。达格列净为钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，是一种非胰岛素依赖型降糖药，可通过促进糖尿排泄来降低血糖[5]。但关于达格列净、吡格列酮治疗T2DM的疗效比较临床报道较少。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2020年6月海南医学院第二附属医院收治的T2DM患者为研究对象，依据治疗方法不同分为达格列净组和吡格列酮组，每组各50例。本研究经医院医学伦理委员会批准，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)确诊为T2DM；(2)入组前规律使用二甲双胍(1.5g/d)≥1个月进行药物洗脱；(3)知情同意参与研究，且治疗配合度高。排除标准：(1)对本研究药物过敏或存在使用禁忌者；(2)合并严重心脑血管疾病、肝肾功能障碍、急慢性感染、恶性肿瘤或其他影响糖脂代谢的内分泌疾病、血液系统疾病者；(3)合并糖尿病急性并发症者；(4)妊娠或哺乳期妇女。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

达格列净组：达格列净片(Astra Zeneca Pharmaceuticals LP)，10 mg/次，1次/d，餐前口服；盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司)，0.5 g/次，3次/d，随餐口服。吡格列酮组：盐酸吡格列酮片(Takeda Pharmaceutical Company Limited，Osaka Plant)，30 mg/次，1次/d，餐前口服；二甲双胍用法同达格列净组。疗程均为6个月。

1.3 观察指标

(1)血糖控制情况：使用全自动生化分析仪(BS2000M)检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)；(2)血脂水平：使用全自动生化分析仪(7600-110)检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；(3)胰岛素抵抗及胰岛素敏感性：用化学发光法检测空腹胰岛素(FINS)，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术检测胰岛素敏感性，即葡萄糖输注率(GIR)；(4)胰岛α和β细胞功能：采用用标准餐试验检测胰岛细胞功能；放射免疫法检测胰岛素、胰高血糖素；以胰高血糖素曲线下面积(AUCglc)评价胰岛α细胞功能，以早相胰岛素分泌指数(I30/G30)、胰岛素分泌曲线下面积(AUCins)评价胰岛β细胞功能。I30/G30=(胰岛素餐后30 min-FINS)/(血糖餐后30 min-FPG)；(5)不良反应发生情况：包括胃肠道不适、泌尿系统感染、水肿、低血糖等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者血糖控制情况比较

治疗前，两组患者FPG、2hPG、HbAlc水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者FPG、2hPG、HbAlc水平均较治疗前降低(P<0.05)，且达格列净组低于吡格列酮组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血糖控制情况比较

2.2 两组患者血脂水平比较

治疗前，两组患者TC、TG、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血清TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低(P<0.05)；且达格列净组低于吡格列酮组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血脂水平比较

2.3 两组患者胰岛素抵抗及胰岛素敏感性比较

治疗前，两组HOMA-IR、GIR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者HOMA-IR较治疗前降低(P<0.05)，且达格列净组低于吡格列酮组(P<0.05)；GIR较治疗前升高(P<0.05)，且达格列净组高于吡格列酮组(P<0.05)。见表4。

表4 两组胰岛素抵抗及胰岛素敏感性比较(±s)

2.4 两组患者胰岛α和β细胞功能比较

治疗前，两组胰岛α和β细胞功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者AUCglc均较治疗前降低(P<0.05)，I30/G30、AUCins则较治疗前升高(P<0.05)，且达格列净组高于吡格列酮组(P<0.05)。见表5。

表5 两组胰岛α和β细胞功能比较

2.5 不良反应

治疗期间，达格列净组发生胃肠道不适2例、泌尿系统感染1例，不良反应总发生率为6.00%(3/50)；吡格列酮组发生胃肠道不适1例、水肿2例、低血糖1例，不良反应总发生率为8.00%(4/50)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

目前，临床主要以应用胰岛素增敏剂、减肥等方法来改善IR。二甲双胍可通过促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用、抑制肝糖异生来发挥降糖作用；还可通过增加相关细胞表面的胰岛素受体(InsR)数量来提高胰岛素敏感性[6]。但二甲双胍主要针对肝脏IR，单用效果往往不理想。吡格列酮可通过激活PPAR-γ来提高葡萄糖转运子(GLUT)的作用，增强外周组织对葡萄糖的代谢能力，具有增加胰岛素敏感性之效，主要针对外周IR[7]。有研究[8]发现，在二甲双胍治疗T2DM的基础上增加使用吡格列酮可更显著的增强胰岛素敏感性，改善IR，控制血糖水平，这与两种药物对胰岛素敏感性、IR的改善机制不同有关，联合应用可发挥协同作用。达格列净可通过抑制近曲小管重吸收葡萄糖，促使葡萄糖从尿液中排除来达到降糖目的，属SGLT2抑制剂[9]。研究[10]显示，达格列净在降糖的同时还对患者体重、血脂等有明显降低作用，减少肝脏脂肪堆积，可能是因为达格列净可促使机体排除多余的葡萄糖，形成能量负平衡状态，增加脂肪酸氧化，从而降低TG等血脂水平。Xu等[11]研究也证实，SGLT2抑制剂兼具降糖、降脂、减重、减轻IR等作用。本研究结果发现，达格列净与吡格列酮联合二甲双胍对T2DM患者的血糖、血脂、IR、胰岛素敏感性均有改善作用(P<0.05)，且达格列净较于吡格列酮的优势更大(P<0.05)，可能与达格列净具有抗炎、减轻肝纤维化、抑制肝脂质合成、促进肝脂质分解等作用有关[12]。

胰岛细胞功能异常是T2DM发生发展的中心环节，保护胰岛细胞功能对控制疾病进展具有重要意义。既往研究[13]发现，吡格列酮可通过减轻糖毒性与IR来发挥对胰岛β细胞的保护作用；还可经PPARγ依赖性机制来减轻炎症因子造成的胰岛β细胞损伤，保护胰岛β细胞避免其凋亡[14]；另外，吡格列酮对血游离脂肪酸(FFA)的升高有逆转作用，从而减轻胰岛α细胞分泌胰高血糖素功能亢进状态，从减轻脂毒性途径来发挥胰岛α细胞保护作用[15]。达格列净也被证实有胰岛β细胞保护作用，由于达格列净的降糖机制与组织细胞的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能功能无关，可以快速降低患者机体血糖水平，使血糖在可控范围内保持相对稳定的状态，胰岛β细胞可相对减少胰岛素的分泌，得以休整，胰岛β细胞功能得以显著改善[16]；动物研究[17]也显示，SGLT2抑制剂可明显增加胰岛β细胞的总量；还可且达格列净的降脂、抗炎、促进GLP-1分泌等作用也可间接保护胰岛β细胞。本研究发现，两组AUCglc均较治疗前降低(P<0.05)，I30/G30、AUCins则较治疗前升高(P<0.05)，且达格列净组I30/G30、AUCins高于吡格列酮组(P<0.05)，表明均可有效改善T2DM患者胰岛α和β细胞功能，且达格列净对T2DM患者胰岛β细胞功能的改善更优异。另外，本研究还发现，两组不良反应总发生率比较无明显差异，均较轻微，表明两种联用方案均具有较好的安全性。但值得注意的是，达格列净的主要降糖机制是将大量葡萄糖伴随尿液排出，泌尿系统感染的风险相对更高，因而不建议存在反复性尿路感染、尿潴留等患者使用[18]。

综上所述，在二甲双胍治疗T2DM的基础上增加使用达格列净或吡格列酮，均可有效降低患者血糖、血脂水平，改善IR与胰岛素敏感性，增强胰岛α和β细胞功能，但达格列净联合二甲双胍的作用相对更好。