肠癌患者化疗中严重不良反应的防治对策

唐倩岚 朱斌 马雁

摘 要 目的：从临床药师的角度探讨肠癌患者化疗过程中出现严重不良反应的防治对策。方法：回顾典型病例及文献学习，分析肠癌患者的严重不良反应，讨论防治对策。结果：患者使用伊立替康前需使用阿托品进行预处理；奥沙利铂过敏反应通常发生在多个用药周期之后，同时联合蛋白类靶向药物（如贝伐珠单抗）更易发生过敏反应；使用西妥昔单抗容易导致严重皮症的发生，且发病率和严重程度通常与西妥昔单抗剂量相关。结论：临床上，肠癌患者化疗时应该注意高危患者的筛查，出现严重输液反应时应注意临床症状的鉴别，及时准确选择合理的治疗药物，规范化疗前预处理，降低抗癌治疗中的不良反应。

关键词 肠癌 日间化疗 输液反应 防治对策

中图分类号：R730.53； R735.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）01-0038-03

Prevention and treatment of severe transfusion reactions in patients with colorectal cancer

TANG Qianlan， ZHU Bin， MA Yan

（Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the prevention and treatment of serious adverse reactions in the chemotherapy of patients with colon cancer from the perspective of clinical pharmacists. Methods： The serious adverse reactions of colon cancer patients were analyzed by reviewing typical cases and literature and the prevention and treatment measures were discussed. Results： Patients needed to be pretreated with atropine before using irinotecan. Allergy caused by oxaliplatin usually occurred after several cycles of medication and was even more likely to occur when it was combined with protein targeted drugs （such as bevacizumab）. Severe skin lesions were caused when cetuximab was used and the incidence and severity were usually associated with its dose. Conclusion： Great attention should be paid in clinic to the screening of high-risk patients during chemotherapy to patients with colorectal cancer and also to the identification of clinical symptoms when a serious infusion reaction occurred， and the reasonable treatment drugs should be timely and accurately selected and the pretreatment should be also standardized before chemotherapy so as to reduce the adverse reactions in anti-cancer treatment.

KEy wORDS intestinal cancer； daytime chemotherapy； infusion reaction； prevention and treatment

在我國，肠癌发病率、死亡率在恶性肿瘤中均位居前5位，已成为严重危害我国人民健康的疾病。纵观世界恶性肿瘤流行病趋势和我国城市癌症发病谱变化，预计肠癌在今后很长时间将会成为威胁我国人民健康的主要瘤种[1-2]。目前针对肠癌的治疗主要是手术和化疗，对于无法通过手术根治切除的肠癌患者而言，化疗依然是主要的治疗手段[3]。化疗主要采用静脉滴注的方式给药，但长期频繁的注射给药会给机体造成严重损伤，同时化疗药物所致的不良反应也给患者的精神造成巨大压力。因此在肠癌患者尤其是高危患者进行化疗过程中严重不良反应的防治就显得尤为重要。

本研究通过典型病例回顾及文献学习，讨论肠癌患者日间化疗过程中严重不良反应的临床诊断和治疗及不良反应的高危因素，同时从临床药师进行药学监护工作的角度提出防治策略，以期提高抗肿瘤药物治疗的安全性、有效性。

1 案例回顾

1）案例一：

患者，男，67岁。因直肠癌术后肺转移入我院进行日间化疗。既往病史：患者于2016-07行直肠癌根治术，术后病理示：（直肠）中-低分化腺癌，局部为黏液腺癌，癌侵及固有肌层外纤维脂肪组织，神经见癌侵犯，上、下切缘及手术吻合口近端组织、远端组织未见癌累及，肠旁淋巴结（3/6）见癌转移，另见癌结节12枚。2016-08-18开始予以XELOX方案化疗8周期，定期随访。患者于2017-06-29两肺多发转移可能，左侧锁骨上区淋巴结肿大。2017-07-06—2017-10-26予以FOLFIRI+爱必妥化疗8疗程。患者于2017-11-13行肝转移灶消融治疗。2017-12-01—2018-03-23予伊立替康+爱必妥方案C1-5化疗，C2出院后出现3度白细胞减少，2度中性粒细胞减少，予吉粒芬5支连续5 d升白细胞治疗后恢复。2018-04-13—2018-08予以爱必妥900 mg d1+依立替康治疗。治疗后自觉无明显不适。后因化疗耐受性差，停静脉化疗，口服替吉奥维持治疗。2018-10-20—2019-02-15行伊立替康单药化疗8次，化疗后胃部不适，化疗后24 h PEG-CSF预防性升白细胞化疗后复查肿瘤标记物较前减少，肺转移病灶较前缩小。2019-03-16起口服瑞戈非尼80 mg，2019-05复查评估CT提示：两肺多发转移较前增多增大，左锁骨区小淋巴结影，较前稍增多，部分略增大。2019-07-30患者门诊行伊立替康化疗，输注伊立替康20 min左右，出现谵妄、意识丧失，伴流涎、肌肉震颤，考虑胆碱能危相，给予特级护理，吸氧，禁食，测血糖，患者神志转清，上述症状消失。

2）案例二：

患者，男，61岁，无药物过敏史。患者因乙状结肠癌伴肺、肋骨转移入我院进行化疗。既往病史：患者于2014-09确诊乙状结肠癌。2014-09—2015-04予以XELOX方案化疗6个周期，有好转。2016-07-13左肺结节穿刺活检病理：腺癌，转移可能。术后XELOX化疗5周期。患者于2018-07-05基因检测：kras基因第2外显子呈突变型，MSS、EBER原位杂交检测阴性。2018-07-18予以第1周期全身化疗：贝伐珠单抗600 mg d1+奥沙利铂230 mg d1+希罗达1 500 mg po bid d1～14。化疗后出现Ⅰ度手臂麻木。复查血常规无异常。患者于2018-08-13门诊奥沙利铂输液治疗数分钟后，患者出现皮肤潮红及神志丧失，呼之不应。予以心脏按压等心肺复苏抢救治疗，未见好转，考虑过敏性休克。

2 结果

2.1 案例一点评

案例中患者出现谵妄、意识丧失，伴流涎、肌肉震颤等症状符合胆碱能综合征的临床表现。依据国际肿瘤化療药品不良反应评价系统通用不良反应术语标准4.0版[4]，该患者符合3级表现，属于严重不良反应。该患者67岁，属于高危人群，在输注伊立替康前未预防性使用阿托品可能是导致不良反应发生的原因。

2.2 案例二点评

案例中患者输注奥沙利铂数分钟后皮肤潮红及神志丧失，呼之不应，符合奥沙利铂引发过敏反应的临床表现，按照Ring-Messmer过敏反应严重程度评价标准[5]，该患者属于Ⅳ度。奥沙利铂过敏反应通常发生在多个用药周期之后，同时联合蛋白类靶向药物（如贝伐珠单抗）更易发生过敏反应，这可能是该患者发生过敏反应的主要原因。

3 讨论

药品不良反应是临床药师开展药学监护的重要切人点。临床药师需要掌握丰富的药学知识，理论结合实践，为临床提供合理的药物治疗建议。做好用药宣教，良好的用药依从性既是药物治疗效果的保障，也是做好药品不良反应监测的重要内容。临床药师参与临床药物治疗是对医师药物知识的补充，促进了药物使用的安全和有效，使患者最大程度地获益。通过两例典型案例回顾及相关文献学习，我们提出相关防治对策，具体如下。

3.1 加强对高危人群的鉴别与监护

使用伊立替康的患者中年龄大于60岁的老年患者发生胆碱能综合征发生率明显高于60岁以下患者；伊立替康所致胆碱能综合征具有明显的剂量相关性，高剂量组高发[6-7]。因此使用伊立替康时，临床药师应重点加强监测和观察老年患者用药后可能发生的不良反应。

奥沙利铂导致的过敏反应中女性患者明显高于男性[8]；过敏反应的中位疗程数为5个疗程，出现过敏反应时患者已接受的奥沙利铂的中位累积剂量为1 200 mg（400～1 600 mg），过敏反应在奥沙利铂滴注开始后5～360 min发生，中位时间180 min；与蛋白类靶向药物如西妥昔单抗、贝伐珠单抗或其他易产生过敏反应的药物联用时更易发生过敏反应；肾功能受损，会延缓奥沙利铂的清除，容易发生过敏反应。临床药师在抗肿瘤药物治疗前，有必要对上述高危患者进行筛查，重点监护。

3.2 严重不良反应鉴别

伊立替康导致的胆碱能危相表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、多汗、流泪、皮肤湿冷、口腔分泌物增多、瞳孔缩小等[6]。

奥沙利铂导致的过敏反应临床表现多样，严重程度不一，轻者仅表现为单纯的皮肤过敏症状如皮疹、荨麻疹、结膜炎和鼻炎等，严重者可出现支气管痉挛、血管性水肿、低血压及过敏性休克甚至心跳呼吸骤停，威胁患者的生命[8]。临床药师应该充分掌握各类不良反应的临床表现，在不良反应发生时能够及时准确地鉴别。

3.3 针对各类不良反应选择合理药物及治疗方法

发生胆碱能危象应立即给予阿托品（青光眼及前列腺增生患者禁用）0.4～1.0 mg静脉注射，每间隔3～5 min重复前次剂量的一半，直至毒蕈碱样不良反应控制为止；同时静脉注射解磷定50～250 mg，以后每5 min 50 mg，总量可达l～2 g，但应防止过量，以免使胆碱能危象转化为肌无力危象。

对于轻度的过敏反应，经过停药、对症处理（如吸氧、降压、降温等）和抗过敏治疗（5-羟色胺受体阻断剂和糖皮质激素）后，过敏反应均可完全缓解。若尚未完成当次奥沙利铂化疗，可予减慢滴注速度继续化疗，输注过程中需密切监测患者一般生命体征和化疗反应。对于严重的、威胁生命的过敏反应，如过敏性休克、气管平滑肌痉挛、心脏和/或呼吸骤停，需立即停药并采取积极的抢救措施，如吸氧（必要时配合气管切开）、补充血容量、升压、心肺复苏、抗过敏及其他对症支持治疗，并密切观察患者意识、一般生命体征、尿量及其他临床变化直至患者意识正常、一般生命体征平稳。对于此类患者，后续应禁止使用含奥沙利铂方案的化疗。

Pinto等[9]研究发现，使用西妥昔单抗的患者60%～80%可出现皮疹，严重皮疹可达5%～20%，且发病率和严重程度通常与西妥昔单抗剂量相关。3级皮疹发生时，至少要停药3周，严重者可口服维甲酸，静脉输注糖皮质激素、抗组胺药或抗生素（如阿莫西林克拉维酸钾、庆大霉素等）有较好的疗效；4级皮疹需即刻停药，治疗方法与3级皮疹相同[9]。Tastekin等[10]研究发现，2级和3级皮肤毒性患者用笃耨香树中提取的香皂制成的油涂抹在皮疹处，每日2次，完全缓解率分别为100%和33%，其余3级皮肤毒性的患者经此治疗后可降至1级。

3.4 规范化疗前预处理

对有急性严重乙酰胆碱能综合征既往史的患者，下次应用伊立替康前30 min应预防性使用阿托品。

对于发生轻、中度过敏的患者，再次使用时予糖皮质激素、抗组胺制剂等预处理后，往往可以顺利完成后续化疗。使用奥沙利铂期间注意保暖，避免冷刺激，如温水刷牙洗脸、不进食冰冷食物，输液时尽量不要坐在出风口，避免接触金属物品。

4 結语

临床上应该注意高危患者的筛查，临床症状的鉴别，及时准确选择合理的治疗药物，规范化疗前预处理，降低抗癌治疗中的不良反应。临床药师作为医疗团队中的一员，随着知识水平的提高和经验的积累，在促进合理用药方面的作用也将日益凸显。

参考文献

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