子宫内膜癌术后患者下肢淋巴水肿危险因素的Meta分析

刘明月 李莹 郭丹丹 李敏 孙艳霞

(天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060)

子宫内膜癌又称子宫体癌，是全球第二大妇科恶性肿瘤和第四大妇女癌症死亡原因，发病率呈逐年上升和年轻化趋势[1]。子宫内膜癌治疗以手术治疗为主，以放疗、化疗等为辅，3.7%～47.0%术后患者可能面临继发性下肢淋巴水肿的困扰[2-3]。下肢淋巴水肿(Lower limb lymphedema，LLL)是由于慢性进展的淋巴管输送功能障碍导致的无法逆转的以局部肢体肿胀、麻木、疼痛和沉重感为表现的疾病，影响患者身心状态以及生存质量[4-5]，重者可导致永久性肢体残疾[6]。虽然子宫内膜癌术后患者LLL危险因素的研究数量逐年增加，但研究结论存在差异。因此，本研究针对子宫内膜癌术后患者下肢淋巴水肿危险因素进行Meta分析，明确LLL发生的危险因素，为临床工作提供早期预警，降低子宫内膜癌患者LLL的发生率。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究对象为子宫内膜癌术后患者。(2)研究内容为子宫内膜癌LLL的危险或预测因素，定义基本相似。(3)研究类型为病例对照、队列以及横断面调查研究，语言为中英文文献。排除标准：(1)全文无法获取。(2)数据无法转换和应用。

1.2文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库等国内外文献数据库，并对所纳入研究的参考文献进行二次扩大检索。采用主题词与自由词结合的策略开展检索。中文检索词为“子宫内膜癌/子宫体癌 ”“下肢淋巴水肿”“危险因素/影响因素/相关因素/预测因素”；英文检索词为“Endometrial Neoplasm*/ Endometrial Cancer*/Cancer of the uterine corpu*”“Lymphedema/Lower extremity lymphedema/lower limb lymphoedema/Lymphedema of lower extremity”“risk factor*/relevant factor*/predictor*/associate factor*”。检索时限为建库至2021年4月30日。

1.3文献筛选与资料提取 由2名研究人员按照文献的纳入和排除标准，运用EndNoteX7进行文题、摘要及全文筛选，出现分歧时讨论解决或咨询第3名研究人员。文献资料提取信息包括：作者、发表时间、研究地点、样本量、LLL发生率、研究类型、诊断方法/工具和危险因素。

1.4文献质量评价 2名研究人员运用Newcastle-Ottawa量表[7]，分别独立进行偏倚风险评价工作，满分为9分，评价结果出现分歧则由第3名研究人员确定。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.3分析数据，选择比值比(Odd rate，OR)作为计数资料的效应指标。P≥0.1，I2≤50%表示研究间具有同质性，采用固定效应模型合并；反之，表示研究之间具有异质性，采用亚组分析解释异质性或敏感性分析寻找异质性来源并排除，若异质性仍较大，采用随机效应模型合并或放弃结果合并。当某一危险因素分析纳入文献≥10篇时，通过漏斗图判断纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果 初步检索获取文献175篇(中文43篇，英文132篇)，去除重复文献剩余56篇。阅读文题及摘要剔除文献13篇，阅读全文剔除文献26篇，最终纳入17篇文献，检索流程图，见图1。

图1 文献检索流程图

2.2纳入文献一般资料及方法学质量评价 纳入17篇文献，总样本量为5 375篇，LLL发生率3.7%～47.0%，7项研究报告了术后淋巴水肿发生时间，15篇文献为回顾性研究，2篇文献为前瞻性研究，共包括14项危险因素。11文献的篇NOS评分≥7分，文献质量符合要求。见表1。

表1 文献基本特征及方法学质量评价

续表1 文献基本特征及方法学质量评价

2.3Meta分析结果 子宫内膜癌下肢淋巴水肿危险因素分析森林图，见图2。

图2 子宫内膜癌下肢淋巴水肿危险因素分析森林图二维码

2.3.1开腹手术 4项研究报告了开腹手术与LLL的关系，各研究间不存在统计学异质性(χ2=3.30，P=0.35，I2=9%)。固定效应模型分析表明开腹手术是LLL的危险因素，且差异有统计学意义[OR=2.21，95%CI(1.57，3.10)，P<0.000 01]。

2.3.2CIN切除 4项研究报告了术中CIN切除与LLL的关系，各研究间不存在统计学异质性(χ2=2.26，P=0.52，I2=0%)。固定效应模型分析表明CIN切除是LLL的危险因素，且差异有统计学意义[OR=5.19，95%CI(3.48，7.75)，P<0.000 01]。

2.3.3淋巴结切除数目 4项研究报告了术中淋巴结切除数目与LLL的关系，各研究间不存在统计学异质性(χ2=1.44，P=0.70，I2=0%)。固定效应模型分析表明淋巴结切除数目多是LLL的危险因素，且差异有统计学意义[OR=2.06，95%CI(1.53，2.78)，P<0.000 01]。

2.3.4辅助放疗 11项研究报告了辅助放疗与LLL的关系，各研究间存在中度统计学异质性(χ2=19.43，P=0.04，I2=49%)，经敏感性分析，发现Tan,J[23]的研究是异质性的主要来源，予以排除后各研究间不存在统计学异质性(χ2=12.21，P=0.21，I2=26%)。固定效应模型分析表明辅助放疗是LLL的危险因素，且差异有统计学意义[OR=2.92，95%CI(2.38，3.58)，P<0.000 01]。

2.3.5SLN活检术 2项研究报告SLN前哨淋巴结活检术与LLL的关系，各研究间不在统计学异质性(χ2=1.72，P=0.19，I2=42%)。固定效应模型分析表明前哨淋巴结活检术是LLL的保护因素，差异有统计学意义[OR=0.46，95%CI(0.34,0.62)，P<0.000 1]。

2.3.6FIGO分期≥Ⅲ期 8项研究报告了FIGO分期与LLL的影响，各研究间存在统计学异质性(χ2=15.61，P=0.02，I2=55%)，敏感性分析发现Yukiharu Todo[22]的研究是异质性主要来源，予以排除后各研究间无统计学异质性(χ2=8.45，P=0.21，I2=29%)。固定效应模型分析表明FIGO分期在Ⅲ期及以上是LLL的危险因素，且差异有统计学意义[OR=1.84，95%CI(1.42，2.39)，P<0.000 01]。

2.3.7肿瘤组织学分级≥G3 6项研究报告了肿瘤组织学分级与LLL的关系，各研究间不存在统计学异质性(χ2=5.93，P=0.31，I2=16%)。固定效应模型分析表明肿瘤组织学分级≥G3是LLL的危险因素，且差异有统计学意义[OR=1.28，95%CI(1.04，1.57)，P=0.02]。

2.3.8年龄 7项研究报告年龄与LLL的关系，各研究间不存在统计学异质性(χ2=4.79，P=0.57，I2=0%)。固定效应模型分析表明高龄不是LLL的危险因素，差异无统计学意义[OR=1.12，95%CI(0.93，1.33)，P=0.23]。

2.3.9BMI 6项研究报告了BMI与LLL的关系，各研究间存在统计学异质性(χ2=19.43，P<0.000 1，I2=81%)，经敏感性分析，发现Rebegea[13]和Yost[3]的研究是异质性的主要来源，予以排除后各研究间不存在统计学异质性(χ2=4.81，P=0.19，I2=38%)。固定效应模型分析表明BMI≥25 不是LLL的危险因素，差异无统计学意义[OR=1.16，95%CI(0.95，1.41)，P=0.39]。

2.3.10肌层浸润深度≥50% 2项研究报告肌层浸润深度≥50%与LLL的关系，各研究间存在统计学异质性(χ2=3.69，P=0.05，I2=73%)，但由于纳入研究数量限制无法进行敏感性分析或亚组分析，放弃对肌层浸润深度≥50%的Meta分析。

2.3.11病理类型 6项研究报告了肿瘤组织学分级与LLL的关系，各研究间存在统计学异质性(χ2=21.69，P=0.000 6，I2=77%)，经敏感性分析，发现Lavinia[16]和Beesley[21]的研究是异质性的主要来源，予以排除后各研究间无统计学异质性(χ2=0.18，P=0.98，I2=0%)。固定效应模型分析表明病理类型不是LLL的危险因素，差异无统计学意义[OR=1.27，95%CI(0.85，1.89)，P=0.24]。

2.3.12淋巴结转移 3项研究报告了淋巴结转移与LLL的关系，各研究间存在统计学异质性(χ2=37.05，P<0.000 01，I2=95%)，经敏感性分析，发现Lavinia[16]的研究是异质性的主要来源，予以排除后各研究间无统计学异质性(χ2= 0.42，P=0.51，I2=0%)。固定效应模型分析表明淋巴结转移不是LLL的危险因素，差异无统计学意义[OR=1.02，95%CI(0.51，2.02)，P=0.96]。

2.3.13腹主动脉旁淋巴结节清扫 10项研究报告了腹主动脉旁淋巴结节清扫与LLL的关系，各研究间存在统计学异质性性(χ2=36.48，P<0.000 1，I2=75%)，经敏感性分析，异质性未见明显改变，随机效应模型分析表明腹主动脉旁淋巴结节清扫不是LLL的危险因素，差异无统计学意[OR=1.24，95%CI(0.82，1.87)，P=0.30]。

2.3.14辅助化疗 7项研究报告了辅助化疗与LLL的关系，各研究间存在统计学异质(χ2=25.07，P=0.000 3，I2=76%)，敏感性分析发现Beesley,Vanessa L[21]的研究是异质性的主要来源，予以排除后各研究间无统计学异质性(χ2= 7.23，P=0.20，I2=31%)。固定效应模型分析表明辅助化疗不是LLL的危险因素，差异无统计学意义[OR=1.47.，95%CI(1.19,1.81)，P=0.19]。

2.4敏感性分析 分别应用固定效应模型与随机效应模型进行分析比较发现合并结果接近，表明Meta分析的定量合并结果稳定可靠，见表2。

表2 敏感性分析结果

2.5发表偏倚 当 Meta 分析文献数量≥10个时需采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。本研究对包含“放疗”和“腹主动脉旁淋巴结节清扫”的纳入文献做漏斗图，漏斗图中散点分布基本对称均匀，可认为不存在发表偏倚。

3 讨论

3.1开腹手术、淋巴结切除数目较多、CIN切除和放疗是子宫内膜癌术后患者并发LLL的治疗相关危险因素 Meta分析结果表明：开腹手术、淋巴结切除数目较多、CIN切除以及辅助放疗是子宫内膜癌患者并发LLL的治疗相关危险因素，SLN活检术是治疗相关保护性因素；化疗和腹主动脉旁淋巴结节清扫是否为危险因素尚无法确定。研究指出开腹手术、淋巴结切除数目和放疗[12、23-24]与LLL的发生有关。早期子宫内膜癌患者应首选微创手术[25]，而开腹手术以及淋巴结切除数目较多对淋巴系统的结构、功能破坏较为严重；CIN作为腿部淋巴液排出主要淋巴结和淋巴侧支通路形成主要来源[26-27]，切除CIN将会阻碍淋巴回流和侧支通路形成；放疗在手术损伤淋巴系统的基础上进一步导致淋巴系统损伤和皮肤及皮下脂肪组织纤维化[28]，以上因素均可能导致LLL的发生风险增加。SLN是原发性肿瘤淋巴引流的首要淋巴结，SLN活检能够缩小手术范围[29]，减轻手术对淋巴系统的损伤[30]。腹主动脉旁淋巴结节清扫[12]与子宫内膜癌并发LLL关系的研究间异质性较大，无法明确其是否为危险因素。医护人员应根据患者的疾病情况选择手术治疗方式、淋巴切除范围及后续治疗方案，避免多重危险因素的影响，加强对开腹手术术中淋巴切除范围较大且后续放疗患者的持续观察与评估，强化患者淋巴水肿相关健康教育并提高其自我护理意识，通过医护患[31]等多方合作降低LLL发生率。

3.2FIGO分期≥Ⅲ期和肿瘤组织学分级≥G3是子宫内膜癌术后患者并发LLL的疾病相关危险因素 Meta分析结果表明：FIGO分期≥Ⅲ期以及肿瘤组织学分级≥G3是子宫内膜癌患者并发LLL的疾病相关危险因素，而病理类型、肌层浸润深度、淋巴结转移是否为其危险因素尚无法确定。研究[27]表明，FIGO分期≥Ⅲ期是妇科恶性肿瘤LLL的主要危险因素。早期子宫内膜癌患者可不进行淋巴结切除[32]，而分期晚及肿瘤分化程度低[33-34]的肿瘤病灶对淋巴阻塞、侵犯程度高，治疗程序复杂，行子宫内膜癌根治术时需清扫的范围相对较大，淋巴系统的受损程度较高。因此，肿瘤本身和治疗因素均可导致分期晚、肿瘤分化程度低的子宫内膜癌患淋巴系统结构及功能障碍，增加LLL风险。护理人员需着重强化FIGO分期≥Ⅲ期和肿瘤组织学分级≥G3等晚期子宫内膜癌患者的LLL早期识别、预防以及护理能力。可开展专业系统的淋巴水肿护理培训，开设淋巴水肿专科护理门诊，提高护理人员的淋巴水肿专业化管理能力和健康教育水平，还可通过多学科团队(MDT)减轻患者水肿症状[35]，降低LLL发生率。

3.3一般因素对子宫内膜癌术后患者LLL的影响尚未明确 虽然研究[26]显示年龄和BMI是妇科恶性肿瘤患者并发LLL的危险因素，但Meta分析尚未证明年龄和BMI是子宫内膜癌患者LLL的影响因素。可能是由于子宫内膜癌发病与年龄和BMI有关，在子宫内膜癌患者群体内弱化了年龄和BMI对淋巴水肿发生的影响。另外，目前所能纳入的研究对于年龄和BMI的分组标准不同也会影响合并分析结果。今后进行子宫内膜癌LLL对年龄等一般因素分析时应参考WHO划分标准，LLL的定义及诊断标准应采用国际认可的方法或工具，避免原始研究的诊断偏倚等，保证研究的可比性。

3.4局限性 虽然子宫内膜癌患者并发LLL危险因素相关研究数量在逐渐年增多，但能够纳入Meta分析的高质量文献数量有限，尚不能做到对LLL危险因素的全面评估。由于研究对象个体和疾病状况差异等因素影响，年龄、BMI以及慢性病共病情况等变量分组标准及定义不一致，导致能够进行结果合并分析的文献数量不足。今后还需更高质量的文献及预测因素研究明确子宫内膜癌术后患者并发LLL的危险因素。

本研究通过Meta分析得出，子宫内膜癌术后患者LLL与开腹手术、淋巴结切除数目、CIN切除、辅助放疗、FIGO分期及肿瘤组织学分级等因素有关。临床医护人员可参考以上危险因素构建淋巴水肿风险模型并采取针对性措施，加强对LLL高危人群的评估、管理和干预，降低子宫内膜癌术后患者LLL的发生率。