不同剂量地佐辛联合丙泊酚麻醉对经阴道超声引导下无痛取卵术患者妊娠结局的影响

刘英伟

(珠海市妇幼保健院麻醉科，广东 珠海 519001)

近年来，随着社会的发展及环境恶化，不孕症的发病率越来越高，已经成为全球性健康和社会公共难题。据统计，不孕症在我国的发病率为10%～15%，已成为我国第三大疾病[1]。目前，体外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET)是临床不孕症治疗常用的助孕方法，而取卵术是IVF-ET治疗中的重要步骤[2]，但由于术中患者的恐惧紧张情绪以及穿刺针对阴道、卵巢的刺激会导致其产生不适或疼痛感，引发体动，从而增加损伤及感染的风险，因此，选取最佳的镇痛药物尤为重要[3]。丙泊酚联合芬太尼是目前临床上应用最多的静脉麻醉方式。丙泊酚起效迅速、可控性强、无明显蓄积，已广泛用于临床各类手术的麻醉诱导和维持。但丙泊酚镇痛作用微弱，单纯用于静脉麻醉效果欠佳，必须增加用量来维持一定的麻醉深度，而大剂量使用丙泊酚会增加卵泡液中丙泊酚水平，对卵子发育造成危害[4-6]。地佐辛是一种混合阿片受体拮抗-激动剂，其镇痛效果显著，且不良反应小[7]，但该药在取卵术中应用较少，合适的使用剂量尚不清楚。本研究通过观察无痛取卵术患者应用不同剂量地佐辛联合丙泊酚进行麻醉的镇痛效果，以及对患者性激素水平、促排卵效果和妊娠结局的影响，旨在探讨取卵术中安全有效的镇痛药物。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年12月至2019年12月于珠海市妇幼保健院生殖中心行IVF-ET的240例女性不孕症患者为观察对象，纳入标准：(1)首次行IVF-ET；(2)术前常规体格检查各项指标均正常；(3)年龄20～40岁。排除标准：(1)合并其他脏器功能障碍；(2)对本次研究使用的药物过敏者。按随机数字表法将患者分为A 组、B组、C组，每组80例。A组：患者年龄20～39(32.45±6.28)岁，不孕时间1～10(3.29±0.95) a，体质量指数17.21～25.33(22.54±3.24) kg·m-2；不孕原因：输卵管堵塞或缺如19例，子宫内膜异位症28例，多囊卵巢综合征19例，其他14例。B组：患者年龄21～40(31.58±6.21)岁，不孕时间1～10(3.09±0.82) a，体质量指数17.29～25.45(22.75±3.48) kg·m-2；不孕原因：输卵管堵塞或缺如21例，子宫内膜异位症26例，多囊卵巢综合征21例，其他12例。C组：患者年龄20～40(31.26±5.87)岁，不孕时间1～9(3.16±0.85) a，体质量指数17.37～25.21(22.23±3.15) kg·m-2；不孕原因：输卵管堵塞或缺如16例，子宫内膜异位症24例，多囊卵巢综合征26例，其他14例。3组患者的年龄、不孕时间、体质量指数、不孕原因比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批,患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 IVF-ET及麻醉方法3组患者均采用促性腺激素释放激素激动剂长方案降调节[8]，达到降调节标准后根据患者年龄、体质量指数、卵巢功能确定需要应用的促性腺激素剂量，当出现1个18 mm、2个17 mm优势卵泡后，注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020674)1 000 U，设定此时间为HCG注射日；注射36～38 h后经阴道超声引导下行取卵术。术前禁食12 h，禁水6 h，并做好补液和预防感染等其他各项手术准备。患者入手术室后，面罩吸氧(2～5 L·min-1)，常规监测生命体征。A组患者静脉注射芬太尼(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20113509)1.00 μg·kg-1和丙泊酚(广东嘉博制药有限公司，国药准字H20163406)2.00 mg·kg-1，随后应用8.00～12.00 mg·kg-1·h-1丙泊酚静脉维持麻醉；B组患者静脉注射地佐辛(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20184150)0.05 mg·kg-1和丙泊酚2.00 mg·kg-1，随后应用8.00～12.00 mg·kg-1·h-1丙泊酚静脉维持麻醉；C组患者静脉注射地佐辛0.10 mg·kg-1和丙泊酚丙泊酚2.00 mg·kg-1，随后应用8.00～12.00 mg·kg-1·h-1丙泊酚静脉维持麻醉。待患者无意识和体动反应消失后行经阴道超声引导下取卵术，术中根据患者体动及睁眼情况适当追加丙泊酚0.5～1.0 mg·kg-1。取卵后4 h进行人工授精，受精后48、72 h观察胚胎发育情况，选取细胞大小均匀、细胞质均匀、形状规则、透明带完整、碎片<20%的优质胚胎进行移植，设定此时间为胚胎移植(embryo transfer，ET)日。移植后2周后抽取患者清晨空腹静脉血,采用ARCHITECT i2000SR电化学发光免疫系统(美国雅培Abbott Laboratories公司)检测血清HCG水平，于移植后第35天进行超声检查以确定临床妊娠情况。

1.3 观察指标(1)术中指标：记录3组患者手术时间、麻醉时间、丙泊酚用量。(2)术后疼痛感：于取卵术后6 h内参考视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)法评估患者术后疼痛程度。0～3分：无疼痛；4～6分：疼痛可容忍，轻度疼痛；7～10分：疼痛难以忍受，明显疼痛。(3)血清性激素水平：分别于HCG注射日、ET日清晨抽取3组患者空腹上肢静脉血，3 000 r·min-1离心15 min，分离血清，将血清置于-20 ℃冰箱保存待检。采用ARCHITECT i2000SR电化学发光免疫系统检测血清黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)水平。(4)术后不良反应：记录患者取卵术后恶心、呕吐、呼吸抑制、眩晕等不良反应发生情况。(5)受孕情况及妊娠结局：记录患者受精卵率、卵裂率、优质胚胎率、临床妊娠率(孕7周时出现胎心跳动)、自然流产率、活产率。

2 结果

2.1 3组患者术中指标及术后疼痛感比较结果见表1。3组患者手术时间比较差异无统计学意义(F=0.699，P>0.05)。3组患者麻醉时间、丙泊酚用量、术后疼痛感比较差异有统计学意义(F=19.841、5.254,χ2=11.183；P<0.05)。B组和C组患者的麻醉时间显著短于A组，丙泊酚用量显著少于A组，术后疼痛感显著轻于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)；C组患者的麻醉时间显著短于B组，丙泊酚用量显著少于B组，术后疼痛感显著轻于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 3组患者术中指标及术后疼痛感比较

2.2 3组患者血清LH、E2、P水平比较结果见表2。HCG注射日、ET日，3组患者血清LH、E2、P水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者ET日血清LH、E2水平显著低于HCG注射日，P水平显著高于HCG注射日，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 3组患者血清LH、E2、P水平比较

2.3 3组患者的不良反应情况比较A组患者发生恶心4例，呕吐8例，呼吸抑制6例，眩晕5例，不良反应发生率为28.75%(23/80)；B组患者发生恶心2例，呕吐2例，呼吸抑制3例，眩晕5例，不良反应发生率为15.00%(12/80)；C组患者发生恶心2例，眩晕2例，不良反应发生率为4.00%(4/80)。3组患者不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=14.948，P<0.05)；B组和C组患者的不良反应发生率显著低于A组，C组患者的不良反应发生率显著低于B组，差异有统计学意义(χ2=4.425、16.085、4.444，P<0.05)。

2.4 3组患者受孕情况及妊娠结局比较结果见表3。3组患者的受精卵率、卵裂率、优质胚胎率、临床妊娠率、自然流产率、活产率比较差异均无统计学意义(χ2=0.043、0.000、0.025、0.639、0.078、0.100，P>0.05)。

表3 3组患者受孕情况及妊娠结局比较

3 讨论

卵母细胞提取术是一种简短的外科手术，近年来超声引导下经阴道穿刺取卵已成为现阶段最重要的微创取卵术式，虽然该术式侵入性小，但不可避免对患者造成疼痛、不适及生殖系统刺激，继发的体动可降低妊娠成功率，因此麻醉镇痛至关重要[9]。尽管局部或区域麻醉也可以选择，但清醒镇静(conscious sedation,CS)是IVF-ET麻醉中最常用的麻醉方法[10]。CS是患者可以保持独立和持续通畅气道的能力，并对口头指令做出适当反应的最低程度的意识水平[11]。有意识的镇静可以通过吸入或静脉给药来实现，目前静脉注射药物更为常用。芬太尼、丙泊酚是常用的静脉注射药物。芬太尼属于阿片类药物，可作用于下丘脑，不仅降低身体对应激刺激的反应，也有镇静作用。丙泊酚是一种非巴比妥类的短效静脉麻醉药物，可通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体通道来抑制嗅觉皮层和脊髓的兴奋性刺激、增强γ-氨基丁酸在多种系统中介导的突触抑制[12]，具有起效快、作用时间短、苏醒快、无蓄积、毒性小及安全等优点，但由于其镇痛作用弱，且会发生一定的呼吸抑制及胃肠不良反应，单独使用需加大剂量才能达到满意的麻醉镇痛效果[13-15]；丙泊酚暴露已被证实会以剂量和时间依赖的方式对卵母细胞受精能力产生毒性作用[16]，且延长麻醉时间后的着床率和临床妊娠率低于麻醉持续时间较短的患者[17]。但BEN-SHLOMO等[18]研究报道，丙泊酚对人工受精和胚胎质量有不利影响，麻醉持续时间和异丙酚总剂量与人工受精和胚胎质量无关。因此，优化麻醉药物配伍，能为患者提供较好的镇静、镇痛，有效减轻患者术中紧张、焦虑的情绪，大大提高手术的成功率。

地佐辛是一种具有μ受体激动剂、κ受体拮抗剂的双效阿片类药物，具有高镇痛效率、活性广、低耐受性、低依赖性等特点[19]，得到临床广泛的运用及研究。研究发现，人工流产手术中，与单独使用丙泊酚麻醉比较，应用地佐辛联合丙泊酚能减少丙泊酚用量，减轻丙泊酚对心血管负性肌力、负性传导作用，减少对外周血压下降、呼吸抑制等不良反应的发生，且患者术后清醒更快、疼痛感更低[20-21]。本研究结果显示，与A组比较，B组和C组患者的麻醉时间显著缩短，丙泊酚用量显著减少，术后疼痛感显著减轻；与B组比较，C组患者的麻醉时间显著缩短，丙泊酚用量显著减少，术后疼痛感显著减轻；这一结果说明，与芬太尼相比，地佐辛用于取卵术中麻醉可缩短麻醉时间，减少丙泊酚用量，减轻术后疼痛，且0.10 mg·kg-1地佐辛的麻醉效果要好于 0.05 mg·kg-1地佐辛。此外，本研究结果显示，3组患者不良反应发生率比较差异有统计学意义，其中B组和C组患者的不良反应发生率显著低于A组，C组患者的不良反应发生率显著低于B组。万义芹等[22]研究也显示，丙泊酚联合芬太尼或地佐辛用于无痛人工取卵均安全有效，而地佐辛的镇痛更完善、不良反应发生率更低，用于无痛人工取卵效果更满意，与本研究结果相一致，证实地佐辛可减轻患者术后呼吸抑制及胃肠道不良反应，且0.10 mg·kg-1地佐辛的效果要好于 0.05 mg·kg-1地佐辛。

性激素与子宫内膜、卵巢功能密切相关，可间接反映卵细胞及胚胎质量，且性激素水平的变化直接影响IVG-ET妊娠结局[23]。LH在卵泡生长发育过程中发挥重要的功能，是卵母细胞成熟的关键。较高水平的LH能促进卵母细胞成熟，促进颗粒细胞生长，提高卵子质量，过高或者过低的LH水平会导致卵泡发育异常，过早发生颗粒细胞黄素化，从而降低优质胚胎率及妊娠率[24]。E2与卵泡发育、卵母细胞成熟有关。有研究认为，过高的E2水平不仅可降低子宫内膜的容受性，影响胚胎着床，不利于胚胎移植，还会增加卵巢过度刺激综合征发生风险[25]。P具有调节血管舒张、收缩功能，有利于促进子宫内膜的血液循环，提高胚胎着床成功率。取卵后因需要服用黄体酮进行黄体支持，会导致机体ET日P水平迅速升高，然而过高的P水平会导致胚胎与子宫内膜的发育失调，胚胎种植率降低，影响妊娠结局[26]。邢冠琳等[27]研究报道，地佐辛联合丙泊酚静脉麻醉下行阴道超声引导下取卵术对体外受精不孕患者妊娠结局无明显影响，且不良反应轻。本研究结果显示，HCG注射日、ET日，3组患者血清LH、E2、P水平比较差异无统计学意义；3组患者ET日血清LH、E2水平显著低于HCG注射日，P水平显著高于HCG注射日；3组患者的受精卵率、卵裂率、优质胚胎率、妊娠率、自然流产率、活产率比较均无明显差异，说明不同剂量的地佐辛对患者的性激素水平无明显影响，对卵泡发育、卵母细胞成熟以及胚胎着床无影响，提高地佐辛剂量不会造成不良妊娠结局，0.10 mg·kg-1的地佐辛用于取卵术中麻醉有较高的安全性。

综上所述，在经阴道超声引导下无痛取卵术中，地佐辛可缩短麻醉时间，减少丙泊酚用量，降低术后疼痛感及不良反应发生率，且不影响患者性激素分泌及妊娠结局；0.10 mg·kg-1的地佐辛更有利于降低手术过程中丙泊酚的使用，镇痛效果更佳，术后不良反应更少。但由于地佐辛注射液价格相对较高，本研究样本量较小，今后需扩大样本量做进一步研究。