中药复方辅助治疗膜性肾病的系统评价和Meta分析*

高飞，王泽泽，杨冰，檀金川

（1.河北中医学院，石家庄 050200；2.河北省中医院，石家庄 050011）

近年来中国部分地区膜性肾病（MN）发病率明显增加，MN的患病风险每年增加13%，MN将成为中国发病率最高的一种肾病[1]。关于MN的治疗，KDIGO指南推荐至少经过6个月的降压和降蛋白尿治疗，24 h尿蛋白（24 h-upro）持续超过4 g的患者给予激素和免疫抑制剂治疗，但长期服用激素和免疫抑制剂会出现明显的不良反应，并且容易复发[2]。而对于尿蛋白未超过4 g的患者，临床上仅给予降压和降蛋白尿等常规治疗，治疗效果个体差异大，容易反复[3-4]。多项研究显示[5-6]，在常规治疗基础上联合中药复方，可提高疗效，降低不良反应发生率，但临床研究疗效不一，缺乏循证医学证据，故本研究对其临床疗效和安全性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：1）研究对象为肾穿刺活检病理确诊的特发性MN患者，患者年龄、性别、病程、病理分期及24 h-upro定量水平不限；2）研究类型为随机对照试验（RCT）；3）干预措施为中药复方+基础治疗vs基础治疗，疗程不限；4）纳入研究参照相同的标准评价结局指标；排除标准：1）数据不全或无法获得的文献；2）同一研究者发表的内容重复文献；3）疗程小于3个月的研究。

1.2 文献检索 以膜性肾病、膜性肾病综合征、膜性肾小球肾炎、膜性肾小球病、Heymann肾炎为关键词，检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（Wangfang Data）、维普医药数据库（VIP）；以“Glomerulonephritis，Membra nous”、Membranous nephropathy、Membranous glomerulopathy、Membranous nephrotic syndrome、membra nous glomerulonephritis为关键词检索 PubMed、Embase、Cochrane数据库，文献检索时限均为建库至2019年8月。

1.3 数据提取及文献质量评价 由2名研究者按照预先设计好的Execl表提取数据，例如研究者姓名、发表时间、例数、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标等，如遇到分歧，2人讨论后决定是否纳入。文献质量评价参照Cochrane协作网偏倚风险评价标准。从随机化、盲法、失访、发表偏倚等方面对纳入研究进行质量评价，做出“低偏倚风险（low risk）”“不清楚（unclear risk）”“高偏倚风险（high risk）”的判定。低风险条目越多，偏倚风险越低，研究质量越高。

1.4 统计学处理 使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续性变量采用标准化均数差（SMD）及其95%可信区间（CI）表示，二分类变量采用相对危险度（OR）及其95%可信区间（CI）表示。异质性检验以P<0.10和I2>50%作为显著性判断标准，P>0.10和I2<50%时，提示异质性较小，采用固定效应模型；反之，在排除临床异质性的情况下采用随机效应模型。此外，绘制倒漏斗图，判断研究结果是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果 本研究共检索出相关文献27753篇，其中CNKI1711篇、CBM2493篇、Wanfang Data3182篇、VIP2218篇、PubMed8171篇、Embase 9 592篇、Cochrane 386篇。首先使用NoteExpress软件和手工查重剔除文献11 124篇，其次通过阅读题目和摘要剔除文献16 485篇，最后阅读全文剔除文献125篇，最终纳入文献13篇。见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入13个RCT研究[5-17]，共计1 022例MN患者，其中给予基础治疗的对照组有379例，给予中药复方联合基础治疗的有394例。MN病理分期Ⅰ～Ⅳ期均有。疗程3～6个月不等。13个纳入研究均报道试验组与对照组患者在年龄、性别、病程及病理分期方面比较无统计学意义。具体纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究基本信息Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 纳入文献质量评价 纳入的13项研究均提及随机分组，但只有5项研究指出了具体的随机方法[5，7-8，11，16]。纳入研究均未报道分配隐藏和盲法的实施情况，而试验组在基础治疗的基础上加用中药复方干预可能会对结果造成影响，为高风险。3篇研究报道了失访和缺失数据，其他纳入研究信息不全，难以判断数据是否完整[7，11，13]。纳入研究的质量评价见图2。

图2 纳入研究的质量评价Fig.2 Evaluation of the quality of the included studies

2.4 纳入研究中药复方使用药物分类及使用频次 13首中药方剂中使用中药最少的是6味，最多的是18味。使用总频次为148，其中使用频率前6位的中药分别是黄芪、茯苓、当归、山药、白术和党参。补虚药和活血化瘀药使用最多。统计分析发现，中药复方治疗MN主要以补脾益肾的方剂为主。见表2。

表2 药物分类及使用频次Fig.2 Evaluation of the quality of the included studies

2.5 中药复方治疗膜性肾病疗效及安全性的Meta分析

2.5.1 临床疗效 11项研究报道了临床疗效[5-10，12-14，16-17]。纳入研究间无统计学异质性（P=0.87，I2=0.00%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗治疗MN的临床疗效优于对照组[OR=3.62，95%CI（2.43，5.41），P<0.000 01]，见图3。

图3 临床疗效的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta analysis of clinical efficacy

2.5.2 中医证候疗效及证候积分 3项研究报道了中医证候疗效[11，13，16]。纳入研究间的异质性较大（P=0.007，I2=80%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗治疗MN的中医证候疗效与对照组相比，差异无统计学意义[OR=9.42，95%CI（0.71，125.32），P=0.09]，见图4。5项研究报道了中医证候积分[7，9，10，14，15]。纳入研究间的异质性较小（P=0.33，I2=13.00%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗MN的中医证候疗效优于对照组[SMD=1.42，95%CI（1.17，1.68），P<0.000 01]，见图5。

图5 中医证候积分Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta analysis of point on Chinese medicine symptom

2.5.3 24 h-upro 13项研究报道了24 h-upro[5-17]。纳入研究间的异质性较大（P<0.000 01，I2=87%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗降低24 h-upro水平方面优于对照组[SMD=-1.09，95%CI（-1.53，-0.66），P<0.000 01]，见图6。

图6 24 h尿蛋白的Meta分析森林图Fig.6 Forest plot of Meta analysis of efficacy on 24 h-upro

2.5.4 ALB 11 项研究报道了 ALB[5-8，10-16]。纳入研究间的异质性较大（P<0.000 01，I2=88%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗提高ALB水平方面优于对照组 [SMD=1.08，95%CI（0.57，1.60），P<0.000 01]，见图7。

图7 ALB的Meta分析森林图Fig.7 Forest plot of Meta analysis of efficacy on ALB

2.5.5 肾功能 7 项研究报道了 BUN[6-7，10，12，14，16-17]。纳入研究间的异质性较小（P=0.08，I2=46%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗改善MN患者BUN水平方面与对照组相比，差异无统计学意义[SMD=-0.01，95%CI（-0.22，0.20），P=0.94]，见图8；7 项研究报道了 Scr[6-7，10，12，14，16-17]。纳入研究间无统计学异质性（P=0.86，I2=0.00%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗改善MN患者Scr水平方面与对照组相比，差异无统计学意义[SMD=-0.04，95%CI（-0.25，0.17），P=0.72]，见图9。

图8 肾功能指标BUN的Meta分析森林图Fig.8 Forest plot of Meta analysis of efficacy on BUN

图9 肾功能指标Scr的Meta分析森林图Fig.9 Forest plot of Meta analysis of efficacy on Scr

2.5.6 血脂 3项研究报道了TC[10，14，16]。纳入研究间无统计学异质性（P=0.37，I2=0.00%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗改善MN患者TC水平方面优于对照组 [SMD=-0.35，95%CI（-0.67，-0.04），P=0.008]，见图10；3项研究报道了TG[10，14，16]。纳入研究间无统计学异质性（P=0.56，I2=0.00%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗改善MN患者TG水平方面优于对照组[MD=-0.79，95%CI（-0.95，-0.63），P<0.000 01]，见图11。

图10 血脂TC的Meta分析森林图Fig.10 Forest plot of Meta analysis of efficacy on TC

图11 血脂TG的Meta分析森林图Fig.11 Forest plot of Meta analysis of efficacy on TG

2.5.7 不良反应 6 项研究报道了不良反应[7-8，10，13-14，16]。纳入研究间无统计学异质性（P=0.55，I2=0.00%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中药复方联合基础治疗降低MN患者不良反应方面与对照组相比，差异无统计学意义[OR=0.52，95%CI（0.17，1.63），P=0.26]，见图12。

图12 不良反应的Meta分析森林图Fig.12 Forest plot of Meta analysis of adverse reaction

2.6 发表偏倚 使用纳入研究较多的临床疗效、24 h-upro数据绘制倒漏斗，判断研究结果是否存在发表偏倚，结果显示，倒漏斗图中散点左右分布不对称，提示存在发表偏倚。

3 讨论

MN是全球成人肾病综合征的主要病理类型，根据其病变发展的程度分为Ⅰ、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ期。患者的性别、年龄、肾功能水平、尿IgG排泄量、尿β2-MG排泄量等均会影响MN预后[18]。临床上约有1/3的患者可在发病后的15个月左右缓解，但是缓解后的患者会再次或多次复发。因此，对于肾功能正常，24 h-upro＜4 g的MN低危患者，专家推荐给予基础治疗，如使用ACE或ARB控制血压、降低尿蛋白、限制盐的摄入量、低蛋白饮食、使用他汀类药物降低胆固醇、使用利尿剂消肿等。如果经6个月基础治疗，持续24 h-upro＞4 g的MN患者，则推荐使用激素联合免疫抑制剂[2]。遗憾的是约30%患者对免疫抑制治疗无效，往往会进展为终末期肾功能衰竭（ESRD）[19]。

近年来越来越多的临床研究显示，中药治疗MN疗效显著，例如刘颖等[20]研究显示，中医辨证治疗低中危膜性肾病的总缓解率显著高于西医基础治疗（86.7%vs 50.00%）。但有关其临床研究十分杂乱，仅干预措施就有中药复方vs基础治疗、中药复方vs激素治疗、中药复方+激素治疗vs激素治疗、中药复方+基础治疗+激素治疗+免疫抑制剂vs基础治疗+激素治疗+免疫抑制剂等多种，缺乏系统的评价。

以往临床研究显示中药复方治疗MN效果显著，不良反应少。而本研究进行Meta分析发现，中药复方确实可提高临床疗效，改善中医证候积分，降低24 h-upro水平，提高ALB水平，降低血脂（TC和TG）水平，但在提高中医证候疗效、改善肾功能（BUN和Scr）和减少不良反应方面的作用不明显，这与一部分临床研究结果不相符。究其原因，一方面可能是因为报道该指标的研究较少，另一方面可能是该指标阴性结果发表困难。

对13项纳入研究中的中药复方组成进行分析，发现中药复方全部都使用了中药黄芪。《珍珠囊》言：“黄芪甘温纯阳，其用有五：补诸虚不足，一也；益元气，二也……为疮家圣药，五也”。黄芪乃补气之圣药，不仅可以益气补肾，还可以活血补血，利水消肿。现代药理学证实，黄芪可以显著降低患者蛋白尿，提高患者ALB水平[21]。除黄芪外，茯苓、山药、当归、党参和白术使用也较频繁。以上6味中药皆为补药，茯苓健脾除湿，山药平补脾肾，当归补血活血，党参补中益气，白术益气健脾，这也符合MN以脾肾亏虚为本的病机特点。脾为后天之本，脾虚水液运行失常，肾虚化气行水失司，水湿内停，发为水肿。脾肾两虚，易感外邪，日久化热、生痰，阻塞脉络，形成瘀血，湿热瘀血痼结，致使病情迁延难愈[22]。诸药与黄芪合用，补脾健运消水肿，补肾固精止尿浊，补血活血化瘀滞。

本研究所纳入的研究样本量较小，仅有少部分研究指出了具体的随机方法，纳入研究在分配隐藏、盲法实施方面未说明。此外，24 h-upro水平、MN病理分期及治疗疗程，这些都可能使得Meta分析结果发生偏倚。所以需要更多大样本的双盲随机对照试验证据来支持、验证中药复方治疗MN的有效性及安全性。