稽留流产清宫术后去氧孕烯炔雌醇辅助治疗对子宫内膜组织MMP9、TGF-β3 mRNA水平及内膜修复效果

陶丽丹 贾 旺 杨 娜 王雪英 李 刚 刘忠玉

河北省秦皇岛市妇幼保健院(066000)

稽留流产为一种早期妊娠的异常状态[1]，如不及时清理坏死胎盘易诱发孕妇宫颈大出血[2]；其次，受损胎儿分泌的激素及代谢产物也会干扰母体正常代谢[3-4]。稽留流产清宫术可有效清除过期妊娠所致的死胎，但术中多次刮取会破坏子宫内膜结构，易引发基底损伤，进而造成宫颈粘附及宫颈闭锁异常[5]。相关指南指出[5]，25%～30%的稽留流产因素是源于术后宫颈粘连；同期国外学者也证实，多次刮宫术后宫颈粘连的发生率均在60%以上[6]。此外，子宫内膜中甘油三脂(TGF)、基质金属蛋白酶(MMP)与宫颈粘连病变程度密切相关[5,7-9]，提示纤维化治疗靶点可能成为未来修复子宫内膜损伤的关键所在。雌激素被广泛用于宫颈粘连、月经不调等子宫性疾病临床干预[2,10-11]。由于子宫内膜异常患者雌激素水平较低，尤其是清宫术后患者子宫基底腺体破坏较严重，很难短时间内恢复至正常，需要采用外用激素干预[11]。大量证据表明，稽留流产清宫术后纤维化是病理进展的重要原因[8,12]。考虑到雌激素类药物潜在的药用价值，本研究初步采用术后去氧孕烯炔雌醇干预，观察子宫内膜改善以及MMP9、TGF-β3等纤维化因子变化，探究术后药物辅治对患者子宫内膜的修复效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2019年1月— 2020年12月在本院治疗的稽留流产术后患者160例，记录其年龄、病理及影像学参数(子宫厚度，出血程度及月经复潮等)，所有纳入者均签订了知情同意书，本研究获伦理审批。纳入标准：①依据相关诊断标准[2]；②存在早孕及停经史；③伴有少量出血、宫颈粘连史；④干预治疗前先兆流产史。排除标准：①子宫异常增生性疾病(宫颈癌，宫颈增生性疾病)；②肝肾等代谢异常性疾病；③生殖道严重畸形并伴有炎症感染。

1.2 检查方法

1.2.1宫颈腹腔镜选取目标截石位，待消毒外阴后，以光源内窥镜置于宫颈口，根据宫颈一般标准调节器外径至6.5-7号位，后注入膨宫液于宫腔并维持适当压力，依照临床待测部位进行逐步观察。

1.2.2组织核酸提取及定量检测利用宫颈腹腔镜及宫颈环等取子宫内膜少量活体组织，立即放置液氮中冷冻保存，所有待测因子引物及实验过程均委托本院分子免疫实验室设计并实施。

1.2.3药物干预术后采用去氧孕烯炔雌醇(荷兰N.V.Organon，21片/盒) 进行干预，睡前服用1片，持续服用45d。

1.3 观测指标

对比药物干预前后，术后并发症(闭经、流产不全及宫颈粘附)发生率，子宫修复效果以及MMP9，TGF-β3纤维化因子水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 药物干预对术后临床症状改善效果

闭经、流产不全及宫颈粘连等症状术后均到有效缓解(P<0.001)。见表1。

表1 药物干预前后临床症状改善指标比较[例(%)]

2.2 药物干预对术后子宫内膜恢复影响

药物干预后患者阴道出血时间、月经周期及子宫内膜厚度均下降(P<0.05)。见表2。

表2 药物干预前后子宫内膜改善指标比较

2.3 药物干预对患者MMP-9、TGF-β3水平影响

药物干预后，患者MMP-9(0.931±0.026)、TGF-β3(0.939±0.024)均低于干预前(0.527±0.018、0.702±0.022)(t=5.688、5.982，P=0.011、0.036)。

2.4 MMP-9、TGF-β3与异常病理及其损伤的相关性

干预后，MMP-9及TGF-β3表达水平与子宫内膜厚度及宫颈粘附、闭经等并发症均存在相关性(r>0.9，P<0.001)。见表3。

表3 MMP-9、TGF-β3水平与术后异常病理及其内膜损伤的相关性

2.5 MMP-9、TGF-β3联合相关病理指标的预测价值

考虑到子宫损伤病理过程中，术后并发症具有发展成为纤维化的可能，本次研究初步选用并发症因素，协同子宫内膜厚度观察MMP-9、TGF-β3因子的预测价值。结果显示，MMP-9、TGF-β3预测药物治疗效果的价值较佳(AUC>0.75)。进一步纳入2.4中纤维化相关影响因子，综合考察MMP-9、TGF-β3联合相关病理指标的预测价值，多指标联检可提升其疗效预测价值(P<0.001)。见表5。

表5 各指标预测术后药物干预效果的价值

3 讨论

不良生活习惯、过度疲劳、运动性机械损伤都能引发子宫机能受损，影响胚胎正常发育[13]；同时，子宫炎症感染也会引发宫颈激素紊乱，不利于胚胎早期代谢活动[14]。在心理因素方面，妊娠期妇女过度焦虑、产前畏惧等情绪，也会间接干扰胚胎正常发育，造成稽留流产[15]。目前，临床多采用稽留流产清宫术进行治疗，《早期妊娠稽留流产治疗专家共识》指南明确指出，术后具有较高的清除效率，但子宫内膜仍会存在5%出血及感染。这些术后并发症会严重干扰患者二次妊娠成功率，如不及时有效干预，患者短期内可发展为宫颈异常疾病的可能性极大。术后辅助治疗，可有效防止子宫内膜性损伤趋势蔓延，提高患者临床受益。

术后药物辅助治疗是稽留流产治疗不可或缺的治疗方式[2]，除一些常规止疼药物外，雌激素类药物可辅助干预稽留流产，需注意的是，大剂量雌激素会诱发患者严重血栓，故临床应用雌激素类药物应尽量控制药用剂量[16]；此外，雌激素应用于子宫内膜受损的循证还表现在患者稽留流产术后雌孕激素过低，无法维系子宫内膜结构性调节[17]。这些因素一定程度会加大患者术后预后难度。因此，选用雌激素类药物辅助清宫术干预子宫内膜损伤，可能具有潜在的临床意义。

本研究显示，160例术后并发症中宫颈粘附占比较高，说明宫颈粘附是其术后病理发展的重要部分，相关指南及循理证据也都证实了上述结论[5,18]。与之对应的是，术后并发症往往会引发子宫内膜性损伤，具体表现在患者子宫内膜增厚、阴道流血持续时间增加，月经复潮时间延长等。本文中子宫内膜术后应用去氧孕烯炔雌醇干预变，可有效缓解患者子宫内膜增厚，缩短其术后出血及月经复潮周期。表明药物辅助治疗后，术后恢复程度较好。此外， TGF-B3、MMP-9等因子表达与子宫内膜损伤及宫颈粘附分级联系密切[8-9]。应用药物干预后纤维化进展降低。进一步分析发现，TGF-B3、MMP-9与术后并发症及子宫内膜增厚均存在联系；多指标联合TGF-B3、MMP-9预测药物干预的治疗效果有一定价值，能较好地评估术后去氧孕烯炔雌醇对子宫内膜异常损伤的干预效果。

综上所述，稽留流产术后去氧孕烯炔雌醇辅助治疗对患者子宫内膜损伤具有积极意义，能显著降低术后并发症， TGF-B3、MMP-9因子水平降低，有效改善子宫内膜恢复程度。