天麻素联合卡马西平对癫痫患者氧化应激、炎性因子和脑源性神经营养因子的影响

薛莉，王鑫，李转会，燕飞，刘维，马新，张妮

癫痫是神经元异常和过度超同步化放电造成的大脑功能暂时性障碍，长期反复痫性发作对患者脑功能造成严重影响[1]，我国现有癫痫患者约900万[2]。临床多采用药物控制癫痫发作，卡马西平是常用药物，通过阻滞神经元细胞膜Na+通道发挥抗癫痫作用，但该药对于肌痉挛发作和失神性发作等症状效果不佳[3]，部分癫痫病例经卡马西平治疗后癫痫发作次数增加[4]。中药是癫痫治疗的辅助用药。天麻素是天麻提取物，用于治疗失眠、偏头痛等疾病[5]，但天麻素在癫痫治疗中的相关报道较少。本研究探讨了天麻素辅助卡马西平治疗癫痫的临床效果及对患者血清氧化应激、炎性因子和脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月至2020年2月我科收治的癫痫患者80例，采用随机数字表法分为2组，各40例。对照组男23例，女17例；年龄19～57岁，平均（38.75±10.37）岁；病程1～10年，平均（6.26±2.18）年；入组前癫痫发作频率1～7次/月，平均（3.65±0.93）次/月。观察组，男21例、女19例；年龄19～60岁，平均（39.27±10.53）岁；病程1～11年，平均（6.59±2.25）年；入组前癫痫发作频率1～8次/月，平均（3.84±0.21）次/月。2组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：符合《中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准·痫病》[6]中痫证的诊断标准；符合《神经病学》[7]中癫痫诊断标准；对本研究所用药物无过敏反应，符合卡马西平适应证；患者本人自愿参加并签署知情同意书。排除标准：合并重要脏器，如心、肾、肝、血液系统等功能异常；合并精神疾病；妊娠、哺乳期妇女。

1.2 方法

对照组给予卡马西平片（北京诺华制药有限公司，国药准字H1302166，100 mg/片）口服，1片/次，3次/d，根据控制发作的情况调整用药，并监测药物浓度。观察组对照组用药的基础上给予天麻素胶囊（昆明制药集团股份有限公司，国药准字H20013044，50 mg/粒）口服，2粒/次，3次/d。2组均连续治疗1个月。服药期间嘱患者忌烟、酒、浓茶、咖啡，每周电话随访1次；若患者出现癫痫持续状态，中断研究给予抢救措施。

分别于治疗前和治疗1个月后，采集患者晨起空腹肘静脉血，采用酶联免疫法检测血清氧化应激指标：超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、丙二醛（maleic dialdehyde，MDA）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）；炎性因子指标：C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6；BDNF水平。检测仪器为美国ThermoFisher公司MK-3型全自动酶标仪，检测试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司。记录用药期间不良反应。

所有患者按调整后的维持剂量继续服药并随访6个月。以随访6个月内的癫痫发作情况判断疗效[8]：未见癫痫复发，为“临床治愈”；癫痫发作频率减少＞75%，为“显效”；癫痫发作频率减少50%～75%，为“有效”；癫痫发作频率减少＜50%，为“无效”。总有效率/%=（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0软件处理数据。符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效比较

观察组治疗总有效率为85.00%，明显高于对照组的65.00%（P＜0.05），见表1。

表1 2组疗效比较[例(%)]

2.2 2组血清氧化应激指标比较

治疗前2组的血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，2组血清SOD、CAT、MPO和GSH-Px水平降低（均P＜0.05），但观察组幅度高于对照组（均P＜0.05）；2组血清MDA水平升高（P＜0.05），但观察组幅度低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2组治疗前后血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平比较（±s）

表2 2组治疗前后血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平比较（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别对照组观察组例数40 40时间治疗前治疗后治疗前治疗后SOD/(U/mL)64.27±7.92 51.02±6.25①64.94±7.85 58.54±6.63①②CAT/(U/mL)7.72±1.58 5.31±1.42①7.89±1.64 6.51±1.32①②MDA/(nmol/mL)5.57±1.42 7.63±1.46①5.40±1.51 6.83±1.①②MPO/(U/L)532.65±103.75 419.15±100.71①539.10±108.54 487.91±110.43①②GSH-Px/(U/L)120.83±14.29 98.82±13.64①122.19±15.02 108.48±12.87①②

2.3 2组血清炎性因子指标比较

治疗前2组的血清CRP、TNF-α、IL-6水平差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，2组血清CRP、TNF-α、IL-6水平降低（均P＜0.05），且观察组低于对照组（均P＜0.05），见表3。

表3 2组治疗前后血清CRP、TNF-α、IL-6水平比较（±s）

表3 2组治疗前后血清CRP、TNF-α、IL-6水平比较（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别对照组观察组例数40 40 CRP/(mg/L)治疗前27.91±3.76 27.43±3.91治疗后20.01±4.02①16.57±3.48①②TNF-α/(μg/L)治疗前3.92±1.18 3.97±1.21治疗后3.02±1.02①2.31±0.89①②IL-6/(pg/L)治疗前7.93±1.87 7.71±1.76治疗后3.29±0.78①1.98±0.42①②

2.4 2组血清BDNF水平比较

治疗前，对照组和观察组血清BDNF水平分别为（3.01±1.08）ng/mL和（3.11±1.21）ng/mL，差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，对照组和观察组血清BDNF水平分别为（3.98±1.44）ng/mL和（5.21±1.48）ng/mL，2组均高于同组治疗前，且观察组高于对照组（均P＜0.05）。

2.5 2组不良反应发生情况比较

2组均未出现严重不良反应，仅表现为一过性的恶心、乏力等非典型症状，均自行好转。

3 讨论

癫痫治疗以口服药物为主，常用的抗癫痫药物（anti-epileptic drugs，AEDs）包括卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠、地西泮等，整体有效率可达70%～80%[9]。卡马西平抗癫痫谱较广，对除失神小发作以外的各种癫痫具有治疗作用，尤其对大发作、部分性发作和精神运动性发作的效果较好。

但癫痫患者需要长期服药以控制癫痫发作，不可避免的出现不同程度的不良反应，如长期使用卡马西平会损害患者记忆功能、肝肾功能或出现耐药，这要求在临床治疗过程中既要达到最低的有效浓度，又要减少药物引起的不良反应。近年来，采用中医药治疗癫痫受到重视。中医认为，癫痫属于“痫证”，其病机在于逆气上行犯脑，迷闭心窍，引起肝风，生跌扑、眩晕等症；肝主风，被逆气引动生抽搐。中医可通过消除脏腑功能失调造成的风、痰、火、瘀、虚、水、郁、毒等问题，调整脏腑功能来治疗癫痫。癫痫发作过程中大脑神经元可因脑神经异常放电发生损伤和凋亡，进而出现一系列炎症、氧化应激，加重癫痫症状。故在治疗癫痫时，还需注意保护神经元并能修复脑损伤[10]。

天麻入肝经，能够祛风解表、息风止痉，对惊厥、焦虑有明显治疗作用。天麻素能恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，有镇静、安眠和镇痛作用，还能增加脑血流量及缓解脑血管痉挛作用[11]。党翔吉等[12]研究表明，天麻素能够抑制癫痫模型小鼠海马体兴奋性神经递质活性，提高卡马西平的抗惊厥作用。本研究发现，天麻素胶囊能明显提高卡马西平治疗癫痫的总有效率，但未增加不良反应发生率。

活性氧在癫痫发病和发作中具有重要作用，氧化损伤越严重，癫痫发作持续时间越长[13]。研究显示，包括卡马西平在内的部分AEDs能够损害机体氧化应激系统[13]。SOD和CAT反映了机体对氧自由基的清除能力，其水平增加可保护细胞膜结构和功能完整性；MPO参与了机体炎症反应过程，其水平可能对神经系统病变造成一定影响；MDA是氧自由基攻击生物膜结构中的多不饱和脂肪酸后形成的脂质过氧化物，直接反映了机体脂质过氧化反应程度。GSH-Px是一种含硒蛋白，能够对氧自由基造成的氧化损伤[15]。本研究结果表明2组治疗后血清SOD、CAT、MPO和GSH-Px水平均降低（均P＜0.05），但观察组幅度高于对照组（均P＜0.05）；2组血清MDA水平升高（P＜0.05），但观察组幅度低于对照组（P＜0.05）。这提示天麻素能够缓解癫痫患者氧化应激反应。

癫痫发作能够造成胶质细胞表达炎性因子，炎性因子又能增强神经元兴奋，导致神经元损伤、凋亡[16]。IL-6为促炎因子，参与炎症损伤；TNF-α能够加强谷氨酸兴奋毒反应引起海马体CA3锥体细胞兴奋，减弱神经突触后的点位活动，进而引起癫痫；CRP是非特异性炎性反应标志物，彭威等[17]研究发现癫痫大鼠血清CRP水平明显升高，CRP水平越高表明神经缺损越严重。本研究发现，观察组治疗后血清CRP、TNF-α、IL-6水平明显低于对照组，提示天麻素能够影响癫痫患者体内TNF-α、IL-6和CRP的水平。

研究表明，BDNF能够通过激活星形胶质细胞内源性抗氧化系统Nrf2/ARE通路减轻大脑氧化损伤，对神经元具有营养和修复作用[18]。本研究发现观察组治疗后血清BDNF水平明显高于对照组，提示天麻素具有减轻大脑氧化损伤，营养和修复神经元的效果。

综上所述，天麻素能够明显提高卡马西平治疗癫痫的临床疗效，减轻氧化应激和炎症状态，有效保护神经元，安全性高，但本研究为小样本单中心研究，且未对机理进行深入研究，要得到确切结论，尚需进一步研究。