感染性AECOPD与气道葡萄糖浓度相关性的研究进展

2022-01-20侯伟吴蔚刘晴高峰

临床肺科杂志 2022年1期

侯伟吴蔚刘晴高峰

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD，简称慢阻肺)，目前为全球第三大死因，感染是导致慢阻肺急性加重、疾病预后不佳和死亡的关键因素[1-2]。慢阻肺患者气道表面液体中的葡萄糖浓度升高与呼吸道感染和病情急性加重密切相关。气道葡萄糖浓度的变化可能是COPD患者对细菌、病毒等易感性增加的机制之一。本文将对感染性慢阻肺急性加重与气道葡萄糖浓度的相关性进行综述，为优化慢阻肺的临床预防与治疗方案提供新的思路。

感染与COPD急性加重

GOLD(2021)[1]中将慢阻肺急性加重(Acute exacerbation of COPD，AECOPD)定义为呼吸道症状的急剧恶化，需要额外的治疗。频繁发作者每年急性加重≥2次。轻度加重者仅需使用短效支气管扩张剂(SABDs)，中度加重者在SABDs的基础上需加用抗生素和/或口服糖皮质激素治疗，重度则需要住院或急诊就诊。严重者可能导致急性呼吸衰竭。

呼吸道感染被证实是诱发AECOPD的主要因素，几乎50%的急性加重患者合并有上呼吸道的感染，而由于机体自身免疫功能的下降，病原菌入侵定植又会引起下呼吸道微生态失衡、肺部感染等[3-4]。其中，呼吸道病毒感染约占感染因素的33.3%，细菌感染的占比也有逐年增加的趋势，尤其是以铜绿假单胞菌为代表的革兰氏阴性菌[5-6]。呼吸道病毒感染具有季节性、多样性，一般通过活化炎性细胞和炎性介质、破坏气道上皮细胞减少细胞舒张因子的产生、参与免疫反应等机制发挥作用。病毒感染后呼吸道防御功能下降，易继发气管-支气管等部位的细菌感染。此外，细菌抗原可诱导气道的高反应性和嗜酸粒细胞性炎症，从而进一步导致患者肺功能的下降以及呼吸道症状的恶化[4-5,7]。COPD从根本上属于慢性的气道炎症反应，急性加重时炎症水平增强，以此促进炎症因子所介导的一系列病理变化过程发生发展。

低葡萄糖浓度状态是气道表面防御机制的重要组成部分

正常情况下，气道表面液体中存在微量的葡萄糖分子(约0.4 mmol/L)，这依赖于上皮细胞间的紧密连接屏障(Tight junction，TJ)和葡萄糖转运蛋白家族(Glucose transporters，GLUTs)的运输功能[8-9]。葡萄糖从血液和间质穿过气道上皮屏障，或通过上皮细胞中的转运蛋白进行运输，在保证与血液及间质之间差异的基础上，维持气道表面液体中的低葡萄糖浓度状态[10]。由各种紧密连接蛋白(如Claudins、Occudins)等形成的紧密连接可限制细胞旁的葡萄糖流量，少量葡萄糖分子可沿着浓度梯度通过细胞旁扩散进入气道表面。同时，葡萄糖也能通过细胞膜上的葡萄糖转运蛋白跨上皮细胞转移到气道表面液体中[8-10]。当葡萄糖浓度异常升高时，GLUTs会将葡萄糖摄取到细胞内将其代谢成乳酸等，通过与细胞酶的联合作用进行清除，或者直接将多余的葡萄糖转运回间质，有效限制气道表面葡萄糖的积聚，使其维持在稳态水平[9-10]。

气道表面液体层(Airway surface liquid，ASL)是抵御感染的第一道防线，其中低葡萄糖浓度状态是气道表面防御机制的重要组成部分：一方面，低葡萄糖浓度环境的营养物质相对匮乏，通过剥夺细菌的主要营养源，限制细菌在呼吸道的定植和存活[11-12]；另一方面，Sadiku P.等[13]研究发现，中性粒细胞可通过糖异生和糖原合成的方式，增加细胞内的能量储备，在组织中生长存活并有效地杀灭细菌。中性粒细胞具有很强的吞噬功能，常在受损和感染的组织中发挥免疫作用，气道表面的葡萄糖可能通过中性粒细胞的免疫机制参与气道表面防御。但当葡萄糖浓度异常升高时，会增加糖酵解等代谢途径，激活气道巨噬细胞表达炎症因子，加重气道的炎性反应[12,14]。由此推测，维持ASL中较低的葡萄糖浓度，是气道固有防御的重要环节，葡萄糖浓度异常升高将促进呼吸道细菌的增殖以及炎症的发生发展。

呼吸道炎症和高血糖引起气道表面液体层葡萄糖浓度升高

多项研究表明，气道葡萄糖稳态可在发生呼吸道炎症以及血糖升高时被打破。炎症可以破坏上皮细胞间的紧密连接，改变葡萄糖转运蛋白的结构和生理功能，而高血糖可直接增加扩散进气道上皮的葡萄糖浓度梯度，二者通过不同的机制致使气道表面液体中的葡萄糖浓度升高[8-9]。Garnett J.P.等人[15]应用炎性介质(脂多糖、TNF-α、IL-1β、IFN-γ)刺激气道上皮细胞，结果可增加细胞旁葡萄糖分子的通透性，导致气道表面液体中葡萄糖浓度的上升。Baker E H等人[8,16]通过临床试验发现，在健康受试者中，当血糖升高约10 mmol/L，检测出的鼻腔和下气道分泌物中葡萄糖浓度可增加1.0～4.8 mmol/L左右。

COPD发病机制较为复杂，同时存在小气道气流的受限和慢性炎症性病变[17]。气道炎症持续存在，使得COPD患者气道表面的葡萄糖浓度异常升高，急性加重时则可进一步增加[18]。部分稳定期COPD患者，需要维持吸入糖皮质激素治疗。而糖皮质激素具有升高血糖的作用，从一定程度又会导致气道表面液体中的葡萄糖浓度有所升高[12]。Baines DL等人[9]通过细胞实验发现，当炎症与高血糖两种影响因素共存时，气道葡萄糖浓度异常升高更加明显。由此可以推测，COPD合并糖尿病的患者气道分泌物中会检测到更加高的葡萄糖浓度。

气道葡萄糖浓度升高导致病原菌易感性增加

一、呼吸道病原菌易感性增加的可能机制

为了探讨葡萄糖浓度改变与呼吸道感染之间的相关性，Garnett J.P.与Patkee W.R.[15-16,19]等人分别进行了多项体外平行对照试验。结果发现在葡萄糖浓度高的培养基中，更加有助于金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌的生长繁殖，且其生长随着葡萄糖浓度的升高而呈现出正相关趋势。其他体外和动物实验等也证实，气道表面液体中葡萄糖浓度的增加会促进肺部细菌性感染[12,20]。

Mallia P.[18,21]等人发现，COPD稳定期患者痰液中葡萄糖浓度较非COPD患者有所上升，且与一秒用力呼气容积(FEV1)水平呈负相关，并通过研究证实COPD患者痰液中的病毒数量与葡萄糖浓度之间存在显著相关性。在鼻病毒感染诱导的COPD急性加重患者中，检测到气道葡萄糖浓度进一步升高，从而促进继发细菌感染[18]。

细菌从宿主获得营养的能力是决定感染的关键因素之一。当气道葡萄糖的稳态平衡遭到破坏，气道内可利用的营养物质增加，以葡萄糖为主要碳源的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等细菌的增殖加速，改变呼吸系统的原始微生态菌群。病毒感染导致慢阻肺急性加重时，气道炎症加剧，葡萄糖浓度升高更加明显，为继发细菌感染提供了充分的营养来源[12,22]。

除此之外，过量的葡萄糖可通过糖酵解等途径在一定程度上促进气道炎症反应发展，从而影响气道表面防御机制杀灭清除病原菌[12]。葡萄糖或许还能够通过其他机制影响ASL的免疫功能，有待进一步研究。

二、糖尿病与COPD呼吸道感染的相关性

糖尿病作为慢阻肺的一大重要并发症，两者之间相互影响。据统计，糖尿病患者中约有10%患有慢阻肺，而在COPD群体中，糖尿病的患病率也要比非慢阻肺患者高约8%[23-24]。Röhling M.与Zhang R.H.[25-27]等人为探究糖尿病与肺功能之间的关联，收集大量临床资料进行回归分析发现，糖尿病尤其是2型糖尿病能够降低FEV1与FVC的水平，损伤患者的肺功能，间接证实了糖尿病能够在一定程度上加重COPD发生发展。

胰岛素是机体调节血糖、维持血糖动态平衡最重要的激素，更有人发现其在气道上皮细胞和平滑肌细胞等组织细胞的生长和修复中起着关键作用。1型糖尿病发病机制归于胰岛素分泌绝对不足，此类患者胰岛素的缺乏可能是造成肺功能恶化和并发COPD的机制之一。另外，糖尿病患者肺功能受损也可能是受到微血管病变的影响[28-29]。

Gill S.K.、Astrand A.[14,20,30]等人发现应激性高血糖能够增加正常小鼠的气道细菌负荷，延迟呼吸道对于细菌的清除，但是不会影响突变株(已被敲除与葡萄糖吸收和利用相关的基因)的气道细菌数量。Alsayed S.[31]等人发现，危重病人呼吸道病原菌的增殖与血糖显著相关，血糖升高的患者痰液中更容易培养出铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

从多项研究结果可以推测，COPD患者慢性炎症持续存在，气道葡萄糖浓度升高，导致呼吸道对于细菌、病毒等病原菌的易感性增加。糖尿病或者急性疾病的应激性高血糖，可增加通过细胞旁扩散的葡萄糖浓度梯度，进一步升高COPD患者气道表面液体中的葡萄糖浓度。因此，对于COPD的治疗，抑制慢性气道炎症的同时，也有必要对患者实施严格的血糖控制。

气道葡萄糖靶点应用于感染性AECOPD治疗的前景及研究方向

COPD的一个主要病理生理学特征是气道慢性炎症，通过相关途径可引起气道表面液体中的葡萄糖浓度升高，由此可能导致呼吸道病原菌易感性增加。因此，通过降低气道葡萄糖浓度的治疗方式或许能用来控制和预防感染性AECOPD的发生。

二甲双胍是目前最广泛应用于治疗2型糖尿病的一线用药，研究表明[32-33]，它还能抑制炎症因子的表达，降低细胞间通透性，促进上皮组织摄取利用葡萄糖。Patkee W.R.[14,19-20]等多位研究人员进行了相关试验，结果发现经过二甲双胍预处理过的体外气道上皮-细菌共培养模型中，细胞旁葡萄糖通透性降低，金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌的生长受到抑制，这和气道上皮紧密连接的调节机制有关。上述研究成果在对糖尿病小鼠进行的实验中得到了验证，并且在实验过程中，小鼠的血糖没有受到明显影响。因此，二甲双胍或许可应用于临床，通过降低COPD患者气道表面葡萄糖浓度，潜在地抑制细菌生长，预防其呼吸道感染发生和COPD急性加重。

GLUTs主要介导近端气道表面的葡萄糖转运。Molina S.A.[15,34]等人发现胰岛素可以减少上皮细胞旁的葡萄糖流量，诱导GLUTs的表达增加，刺激其所介导的葡萄糖摄取，从而达到降低气道葡萄糖浓度的目的。

而在远端肺泡上，则需要依靠钠-葡萄糖协同转运蛋白(Sodium-glucose Co-transporter，SGLT)，主要是SGLT-1，通过细胞内葡萄糖和Na+驱动逆浓度梯度转运葡萄糖[8-9]。通过改变SGLT-1的活性可以作为调节气道葡萄糖浓度的有效方式之一。Oliveira T.L.[35]等人发现，以异丙肾上腺素为代表的β-肾上腺素能激动剂，能够提高SGLT-1的活性，降低气道表面的葡萄糖浓度以及葡萄糖升高所诱导的细菌增殖。

SGLT-2特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无明显影响。达格列净(Dapagliflozin)作为SGLT-2抑制剂之一，可通过抑制肾小管中葡萄糖的重吸收来降低血糖。Astrand A.[30]等人对糖尿病小鼠进行实验发现，达格列净可通过降低血糖，从而降低气道表面葡萄糖浓度，减少气道铜绿假单胞菌感染。

COPD稳定期和急性加重期，患者气道葡萄糖浓度皆较健康人群有所升高，促进肺部病原菌的异常生长增殖，导致频繁急性加重的发生。抗生素的反复应用，导致细菌耐药性增加，临床疗效下降，也不能改善疾病预后。控制气道表面葡萄糖浓度可能为控制呼吸道感染提供更加安全有效的非抗生素治疗途径。

目前已有一些研究进行了相关探索，但还需要更多的动物及临床试验，以进一步验证其安全性和有效性，研究设计及气道葡萄糖的检测方法还有待进一步规范加强。例如，痰液葡萄糖浓度的测量，受到口咽部食物和其他因素的影响；以气管镜等方式收集下气道标本的过程中，不能避免对气道上皮的损伤，这或许会增加葡萄糖分子的漏出，且不能排除其他营养物质对细菌生长的影响。或许，可进一步研究气道葡萄糖代谢、浓度峰值变化与感染指标峰值、细菌增殖计数之间的关系，发现影响细菌生长速率、致病性的关键机制，以探究气道表面的最佳葡萄糖浓度与抗感染之间的关系。此外，感染性AECOPD最常见的病因为病毒感染，目前尚缺乏气道葡萄糖浓度升高与病毒增殖分化的相关实验研究。