老年急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血危险因素分析及预警模型构建

杨 瑞 鲁雪珍

郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450000

脑卒中是严重危害居民生活质量的疾病之一，分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，其中急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的87%［1］，具有高发病率、高致死率、高致残率、高复发率及高经济负担等特点，据统计全世界每年发生1 300 万例脑卒中，其中约950 万是缺血性卒中，导致500 多万人死亡［2］，最新全球疾病负担研究显示，我国总体卒中发生风险为39.9%，位居全球首位，使用阿替普酶静脉溶栓是目前指南推荐的首选治疗措施［3］，研究显示在时间窗内进行阿替普酶溶栓可以减少患者的病死率及致残率。FRANKEL［4］研究显示3 h 内发病患者使用纤溶酶原激活物进行静脉溶栓安全有效，可以提高存活率，降低残疾率。在卒中发生3 h 内接受静脉溶栓治疗可以将残疾的发生率降低30%［5］，阿替普酶在为患者带来福音的同时也会产生一些并发症，出血最常见，包括颅内出血和颅外出血。静脉溶栓后患者出血风险增加1.5～3 倍，发生严重出血的患者90 d 时功能良好率降低，病死率升高，特别是发生症状性颅内出血的患者临床预后更差，病死率50%～80%，严重残疾或死亡的发生率高达90%［6］。老年患者出血率更高［7］，因高龄会导致心血管疾病的患病率增加，加重疾病负担，增加出血率［8］。中国在21世纪初进入老龄化社会，老年人口比例呈现快速攀升趋势，60 岁及以上老年人口规模将于2053 年达到峰值，约4.82 亿人，2018 年中国65 岁及以上人口占全人口的11.9%，预计于2045 年左右将突破25%，其中80岁及以上高龄老年人口数量将明显增加，预计到2050年会突破1亿人［9］。卒中患者平均发病年龄已达65岁，采取有效的风险评估，对了解患者风险水平，及时采取针对性的干预措施以保障患者安全具有重要意义［10］。最新指南也指出在进行静脉溶栓前，应先对潜在风险进行评估，权衡利弊［3］，但目前对老年急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血危险因素报道较少，尚无老年患者出血风险预警模型［11］。本研究旨在探讨老年急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血危险因素进而构建出血预警模型，为临床医务人员制定干预措施提供参考。

1 对象与方法

1.1 调查对象回顾性分析2018-01—2020-01在郑州市中心医院就诊的374例老年缺血性脑卒中静脉溶栓患者的临床资料，其中262 例作为模型组，112 例作为验证组。纳入标准：（1）缺血性脑卒中符合指南诊断标准；（2）发病至静脉溶栓时间≤270 min；（3）年龄≥65岁。排除标准：（1）CT低密度病灶超过大脑中动脉供血区的1/3；（2）蛛网膜下腔出血；（3）颅内动静脉畸形、颅内动脉瘤及颅内肿瘤；（4）血小板计数＜100 000个/mm3，国际标准化比值≥1.7 或凝血酶原时间＞15 s；（5）收缩压＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压＞110 mmHg；（6）3 个月内有严重脑外伤；（7）近期（3个月内）有颅内或脊髓手术史；（8）48 h内接受过抗凝治疗或正在服用抗凝药物；（9）最近7 d 有不可压迫部位的动脉穿刺；（10）14 d内有重大手术［12］。本研究采取回顾性病例分析，在研究过程中遵循尊重、有利、不伤害原则，对患者资料严格保密。

1.2 调查内容（1）患者的一般资料：包括姓名、住院号、年龄、体质量、既往史等。（2）疾病基本资料：包括梗死部位、发病时间、静脉溶栓开始时间、溶栓前后神经功能状况、溶栓前影像学及血液学检查、溶栓前血压、美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institute Health stroke scale，NIHSS）评分等。NIHSS 评分主要用于评价患者神经功能损害程度，包括意识水平、语言、感觉等13 个条目，共41 分，得分越高，神经功能损害越严重［13］。（3）出血部位：记录非外力因素导致的颅内出血和颅外出血，颅内出血分为症状性和非症状性，以ECASSⅢ为评判标准［14］。颅外出血包括皮肤、牙龈、消化道、泌尿系统、口腔等部位，排除非溶栓因素，皮肤出血指血液淤积于皮肤或黏膜下从而形成红色或暗红色色斑，压之不褪色；牙龈出血指牙龈毛细血管破裂导致血液渗出；消化道出血以胃底潜血及粪便潜血试验为标准；泌尿系统出血以尿常规结果为诊断标准；口腔出血指口腔黏膜毛细血管破裂致血液渗出［15］。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 进行统计分析。计数资料用例、百分比等表示，采用卡方检验；计量资料符合正态分布用均数±标准差（±s）表示，采用t 检验，若不符合正态分布用M（P25，P75）表示，采用非参数秩和检验，进行单因素分析及Logistic 回归分析，绘制ROC曲线，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 模型组患者一般资料模型组共纳入患者262 例，年龄66～97（75.5±6.74）岁，男135例（51.5%），女127 例（48.5%），入院到溶栓时间（door to needle time，DNT）为25（18，40）min；根据TOAST 分型，小动脉闭塞型104 例（39.7%），大动脉粥样硬化型79例（30.2%），心源性栓塞型62 例（23.6%），其他已知原因17例（6.5%）；溶栓后36 h 内发生出血者115 例（43.9%），未出血者147 例（56.1%）；溶栓后出血情况具体见表1。

表1 溶栓后出血情况 （n）Table 1 Bleeding after thrombolytic therapy （n）

2.2 溶栓后出血单因素分析见表2。

表2 溶栓后单因素分析Table 2 Single factor analysis results

2.3 溶栓后出血的多因素分析见表3、表4。

表3 危险因素与赋值说明Table 3 Risk factors and assignment description

表4 二元Logistic回归分析Table 4 Results of binary Logistic regression

2.4 构建出血预警模型根据多因素回归分析结果得出各自变量的偏回归系数，构建急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血预警模型：出血发生风险值=ea/（1+ea），e 为指数函数，a=0.558+0.780×性别—0.070×NIHSS评分—0.075×D-二聚体。

2.5 出血预测模型的预测效果验证组共纳入112份病例，验证组与模型组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05，表5）。将112例患者代入回归验证模型，ROC曲线下面积为0.718，95%CI 0.656～0.779，P＜0.001（图1）。

图1 ROC曲线下面积Figure 1 Area under the ROC curve

表5 模型组和验证组基线资料比较Table 5 Comparison of baseline data between model group and validation group

3 讨论

3.1 老年缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血率较高本研究显示总出血率43.9%，其中颅内出血率13.36%，颅外出血率30.5%；CHANG等［15］研究显示缺血性脑卒中患者静脉溶栓总出血率38.7%，尹刘杰等［16-17］研究显示颅外出血率19.8%，本文总体出血率高于其报道值，说明老年缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血率较高。既往研究显示年龄越大的患者静脉溶栓后发生出血的风险越大，溶栓效果越差，与本研究结果一致［18］，原因可能是老龄化会导致多数疾病的发病率增加，老年缺血性脑卒中患者大部分存在较多并发症，如高血压、糖尿病，神经系统功能缺失严重，严重影响患者治疗效果，增加出血率［19］。因此，探讨老年缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血危险因素，构建出血预警模型具有十分重要的意义。

3.2 性别、NIHSS评分及D-二聚体是老年缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血独立危险因素

本研究显示性别是老年缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血的独立影响因素，女性发生出血的风险是男性的2.181 倍，与以往研究结果类似。一项Meta分析［20］显示女性患者静脉溶栓后功能良好率明显低于男性患者，可能原因是雌激素可通过降低血小板激活剂1的水平来改变凝血和纤溶的平衡，血小板激活剂1是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可降低静脉溶栓的疗效。另一个可能原因为房颤是静脉溶栓出血的独立影响因素，会增加出血转化风险［21-23］，女性房颤患者平均年龄高于男性房颤患者，老年女性发生房颤的风险更大，故老年女性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血的概率更高［24］。研究显示NIHSS 评分是静脉溶栓后出血的独立影响因素，NIHSS 评分越高，发生出血的风险越高，WHITELEY 等［25］研究发现NIHSS 评分每增加1 分，发生颅内出血的风险增加1.08倍，与本研究结果一致，可能是因NIHSS 评分较高的患者卒中严重程度越高，病变范围越大，组织缺血程度越高，继而会导致脑组织损伤面积越大，加深了血管损伤程度，导致血管通透性增加，进而增加出血风险，特别是老年患者血管弹性变差，更易发生血管损伤。D-二聚体是老年缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血的独立危险因素，研究发现D-二聚体越高，静脉溶栓后发生出血的概率越高［26-31］，与本研究结果一致，分析原因可能是D-二聚体可以激活炎症，D-二聚体的存在可以刺激单核细胞合成，释放促炎症细胞因子，从而导致血肿扩张，容易导致出血。

3.3 出血预警模型的预测效果本研究构建的静脉溶栓出血预警模型应该是我国第一个专门针对老年缺血性脑卒中患者的，其变量包括性别、NIHSS 评分及D-二聚体，通过代入患者资料，预测患者静脉溶栓后出血发生的概率。本研究中静脉溶栓出血预警模型的ROC曲线下面积为0.718（0.656～0.779），与目前国际常用的静脉溶栓颅内出血预测模型预测能力相当［32-37］。现存的静脉溶栓出血风险预测工具主要针对颅内出血，既往研究发现严重颅外出血也会对患者造成不良影响甚至危及生命，发生颅外出血的患者预示其继发颅内出血的风险较大，在患者发生颅外出血时及时采取相应措施可降低甚至避免颅内出血的发生［38-44］，故本研究的出血结局包括颅内出血和颅外出血，快速识别和早期干预可提高治疗效果，静脉溶栓预警模型的建立，为临床医护人员提供了客观参考工具，量化患者出血风险，有利于医护人员对患者进行针对性的监测，制定个性化的干预措施，如优化临床路径，加强分级护理。本研究探讨了老年急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血的影响因素，发现性别、NIHSS 评分及D-二聚体是老年缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血的独立影响因素，利用影响因素构建的出血预警模型具有良好的预测能力。本研究是单中心回顾性病例分析，在研究过程中会受到临床资料及样本量的限制，从而影响分析结果，未来可以采取多中心的前瞻性研究进一步分析相关因素。