光动力疗法治疗类固醇相关性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的疗效观察

周海英 纪海霞 杨萱 张风

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)是一种特发性疾病，其特征为视网膜神经上皮的浆液性脱离并伴有浆液性视网膜色素上皮脱离(retinal pigment epithelial detachment, PED)，荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)及吲哚青绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)可发现视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)水平的渗漏点以及脉络膜的高渗透性[1]。CSC发病机制尚不明确，目前认为其危险因素包括：男性、高血压、饮酒、胃食道返流、怀孕、精神药物应用，以及精神压力和A型性格等，其中皮质类固醇药物的应用被认为是CSC最主要的危险因素。

类固醇相关的CSC倾向于慢性和复发性，即使停用类固醇药物有时也不能缓解[2]。另外，对于一些器官移植或自身免疫性疾病的患者，尽管存在CSC，仍需继续使用皮质类固醇。在这类患者中，由于CSC呈慢性或复发性且难以控制，常可能会导致不可逆的视力丧失。目前，光动力激光治疗(photodynamic therapy，PDT)是CSC中最常用的治疗方式之一，回顾性研究中报道的解剖学修复成功率为70% ～ 100%[3，4]。既往国外研究发现，应用PDT治疗外源性类固醇相关的CSC可以在短期内提高患者视力。与不使用皮质类固醇的CSC患者相比，PDT对类固醇相关CSC患者似乎同样有效，同时在PDT治疗时继续使用糖皮质激素也不会对PDT疗效产生负面影响[2，5]。但既往研究中应用的PDT方法并不统一，部分研究应用全剂量治疗，也有部分研究应用减量治疗(光敏剂剂量减半、照射时间减半或激光能量减半)。本研究旨在观察应用半剂量PDT治疗类固醇相关CSC的短期疗效。

资料与方法

一、一般资料

回顾性病例研究。分析自2014年9月至2019年11月就诊于北京同仁医院眼科中心，接受半剂量光动力疗法治疗的具有外源性皮质类固醇激素应用史的CSC患者20例(32只眼)。所有患者均进行了完整的眼部检查，包括视力检查、眼压测量、裂隙灯生物显微镜眼前段检查和间接检眼镜检查，以及彩色眼底照相、FFA、ICGA和相干光层析成像术(optical coherence tomography，OCT)等眼部影像学检查。同时记录患者使用皮质类固醇的原因、病史和临床特征。遵循《赫尔辛基宣言》所有患者均知情并签署书面知情同意书。

二、半剂量光动力治疗方法

静脉注射维替泊芬 (Visudyne)3 mg/m2，注射时间为10 min，开始注射后15 min，应用689 nm激光照射ICGA检查显示的脉络膜高灌注区域，激光能量50 J/cm2，照射时间83 s。光斑个数1～5个不等。双眼患者选择渗漏点累及黄斑中心凹或病情较重的患眼先进行激光照射，一眼治疗完成后立即对对侧眼进行治疗。

三、疗效指标

观察基线、PDT后1个月及末次随访时：(1)OCT解剖学变化：视网膜中心凹视网膜下液的变化，视网膜外层结构的完整性。14例患眼测量了治疗前后中心凹下脉络膜厚度， 应用Optovue RTVue XR量化angio OCT仪器的HD-line choroiretinal 模式，以中心凹下bruch膜为起点，对应处脉络膜巩膜交界面为终点进行测量。(2)视力的变化：测量患眼最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)转换为对数之间的最小角分辨率(logMAR)视力进行分析。

四、统计学分析方法

所有数据均采用SPSS24.0软件包进行统计分析。计量数据采用均数±标准差或中位数表示，计数数据采用率(%)表示。基线和治疗后不同随访时间的视力及脉络膜厚度的比较采用重复测量资料方差分析，检验水平取(α=0.05，以P<0．05)为差异有统计学意义。

结 果

一、患者基本特征及激素使用情况

本组患者20例(32只眼)。男性14例，女性6例，年龄(45.25±9.81)岁(26～62岁)，单眼发病8例，双眼发病12例，随访时间1～42个月，中位数3个月。 所有患者均仅接受了单次半剂量PDT治疗。

患者基线时使用类固醇药物的原因包括眼部疾病和全身性疾病，其中全身性疾病11例，包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、混合性结缔组织病、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、面瘫等，眼部疾病9例，包括Vogt-小柳-原田氏病(Vogt-Koyanagi-Harada diseases,VKH)、葡萄膜炎、巩膜炎，其中2例为CSC误诊为葡萄膜炎应用大量类固醇类药物及免疫抑制剂。应用类固醇类药物种类包括醋酸泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙、复方倍他米松等。给药途径包括静脉滴注或口服17例(85%)、球后注射2例(10%)、关节腔内注射1例(5%)等。应用类固醇类药物的时间20 d至168个月，中位数4.5个月。CSC发病时间10 d至12个月，中位数2.5个月。

14例(70%)患者接受PDT治疗时已停用类固醇类药物，6例(30%)患者因全身病或眼部疾病PDT后仍应用小剂量类固醇类药物，在随访期间并未发生CSC复发。

二、治疗前后视力变化及眼部影像学检查表现

治疗前眼底检查及荧光素血管造影表现：32只患眼中，伴有黄白色视网膜神经上皮下纤维素样物质沉着10只眼(31.3%)。合并泡性视网膜脱离4例(6只眼)(18.7%)，其中2例为双眼泡性视网膜脱离。FFA检查单一渗漏点者11只眼(34.4%)；2到5处渗漏点15只眼(46.9%)；5处以上渗漏点4只眼(12.5%)；另外2只眼(6.2%)表现为黄斑区浆液性PED。

PDT治疗后1个月，31只患眼(96.9%)的渗漏点消退，仅1只眼渗漏点持续存在(3.1%)。末次随访时2只眼出现黄斑区以外的新渗漏点。OCT显示：PDT后1个月视网膜下液完全吸收者23只眼(76.7%)，减少者5只眼(16.7%)，无明显减少者2只眼(6.6%)。仅表现为黄斑区浆液性PED的2只眼PED均吸收。伴有黄白色视网膜神经上皮下纤维素样物质沉着患者中，纤维素样物质完全吸收9只眼(90%)，纤维素样物质减少1只眼(10%)。视网膜下液吸收后有11只患眼(34.3%)出现黄斑区视网膜神经上皮薄变，13只患眼(40.6%)出现不同程度的视网膜外层结构(包括外界膜和椭圆体区)的破坏。末次随访时除2只眼(6.6%)黄斑区仍有残存的视网膜下液外，其余患眼均未发现视网膜下液存留(93.4%)，所有视网膜神经上皮下纤维素样渗出均吸收。发生大泡性视网膜脱离的患者在PDT治疗后3个月内视网膜均复位。

基线时患眼的平均logMAR视力为(0.73±0.58)，治疗后1个月平均logMAR视力为(0.63±0.72)，末次随访平均logMAR视力为(0.59±0.65)，有下降趋势，但无统计学差异(P=0.067)。

14只患眼测量了PDT治疗前后的脉络膜厚度，显示治疗前中心凹下脉络膜平均厚度为(451.74±156.47)μm，PDT后1个月为(436.00±158.11)μm，末次随访时为(414.39±154.27)μm，有下降趋势，但无统计学差异(P=0.195)。

讨 论

接受皮质类固醇治疗的患者通常发生CSC的风险更高[6]。既往研究发现，与CSC患病相关的外源性激素给药途径以口服或静脉等系统性途径为主，部分为吸入、喷鼻、局部注射、皮肤外用及局部滴眼等途径[6，7]。本组患者接受类固醇类药物的途径以口服或静脉为主，仅2例为球周注射，1例为关节腔内应用，与既往研究结果类似。血清皮质醇水平升高与CSC的发病密切相关，推测其机制可能是血清中的糖皮质激素和盐皮质激素激活了脉络膜血管内皮细胞上的盐皮质激素受体，使得血管内皮扩张性钾通道KCa2.3上调，导致内皮细胞和平滑肌细胞超极化，脉络膜血管扩张[1]。这种脉络膜血管渗透性增高和RPE屏障功能改变引起了CSC的发生。

皮质醇相关的CSC具有双眼发病多见、慢性复发性多见等特点[8]。慢性CSC，也称作“弥漫性色素上皮病变”或“变异性CSC”，其特点为广泛的RPE萎缩，并引起光感受器外节的损伤，可导致永久性的中度至重度视力丧失和光敏感性下降。本院的一项回顾性研究也显示：与普通CSC患者相比，全身使用皮质类固醇激素继发的CSC更容易双眼发病，视网膜色素上皮功能损害更为严重，主要表现为弥漫萎缩性RPE改变、黄白色视网膜神经上皮下纤维素样物质沉着、渗出性视网膜脱离，FFA检查呈多灶或弥漫性荧光素渗漏[9]。本组病例在治疗前59.4%的患眼存在2处以上的RPE渗漏点，31.3%的患眼存在视网膜神经上皮下纤维素性渗出，18.7%的患眼合并泡性视网膜脱离，治疗后40.6%的患眼OCT检查出现不同程度黄斑区视网膜外层结构的破坏，均与文献中皮质醇相关的CSC特征一致。

重症的慢性CSC曾被称为多灶性后部色素上皮病变，以大泡性渗出性视网膜脱离和大量渗出伴有视网膜下纤维蛋白沉积为特征，在亚洲人群中更为常见，并且会因全身应用皮质类固醇药物而加重，此种情况常发生在CSC被误诊为炎性脉络膜视网膜病变而全身使用激素的患者中[6]。本组患者中有2例因误诊为葡萄膜炎使用了全身大剂量皮质醇激素，并且应用维持剂量激素持续半年之久，结果均发生了双眼泡性视网膜脱离。这也提醒我们在诊断葡萄膜炎应用激素前还应更加详细、全面地询问病史、进行各项检查，鉴别渗出性视网膜脱离的病因，避免误诊，给患者带来不可逆的视力损害。

由于皮质醇相关的CSC具有慢性复发性及RPE破坏广泛的特征，其治疗难度也较特发性CSC明显增大。PDT治疗是目前最常用的方法之一，其机制推测通过引起短时间内的脉络膜毛细血管低灌注以及长期的脉络膜血管重构，从而减轻脉络膜充血、血管高通透性及渗漏状态[10]。本组病例PDT治疗后的平均视力较治疗前有提高的趋势，同时对于脉络膜厚度的观察也可发现PDT后患眼脉络膜厚度有降低的趋势，但二者均无统计学意义，这可能与一部分病例患病时间较长，即使经过治疗，在解剖学和功能学上也无法明显改善和恢复有关。此外，半剂量PDT还可以避免全剂量PDT所引起的脉络膜毛细血管无灌注、继发脉络膜新生血管及RPE萎缩等并发症[6]，对于渗漏点累及黄斑中心、弥漫RPE功能异常以及多发渗漏点的CSC患者的治疗有明显的优势。本组病例有3/5的患眼有2处以上的渗漏点，其中4只患眼有5处以上的渗漏点，但治疗后1个月96.9%的患眼渗漏点封闭，76.7%的患眼视网膜下液完全吸收，90%的患眼视网膜下纤维渗出物完全吸收，可见半剂量PDT在促进RPE渗漏点修复及视网膜下液及纤维素渗出物的吸收方面疗效明显。此外，本组病例中30%患者因全身或眼部疾病在PDT治疗后无法停用皮质类固醇类药物，但随访期间并未发生CSC复发，推测可能原因为PDT对脉络膜血管的重塑作用，以及这些患者CSC发病后皮质醇药物均改为低剂量，未进一步对脉络膜及RPE造成损伤。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究为回顾性研究，且缺乏与其它治疗方法的疗效比较；其次，部分患者随访期较短；最后，样本例数较少，需要进一步扩大样本量并进行长期随访。

尽管存在上述局限性，本研究的结果依然可以提示半剂量PDT可在短期内有效地控制类固醇相关的CSC，改善黄斑区解剖结构，对患者的视力改善有一定作用。