柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗雌激素受体阳性乳腺癌他莫昔芬相关类围绝经期综合征临床观察※

李丛珊 李哲元

(河北省张家口市妇幼保健院中医妇科, 河北 张家口 075000)

乳腺癌是我国女性最常见的一类恶性肿瘤，发病率已跃居女性恶性肿瘤首位[1]。乳腺癌的发病与雌激素、孕激素异常分泌有关，是一种激素依赖性肿瘤，其中雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性乳腺癌占全部乳腺癌的70%左右[2-3]。因此，针对ER及其信号通路的内分泌治疗是ER阳性乳腺癌的主要治疗策略。他莫昔芬属于雌激素受体竞争性拮抗剂，是绝经前ER阳性乳腺癌内分泌治疗的基础用药[4-5]，能够有效降低复发率及转移，延长患者无病生存期。但他莫昔芬对不同靶器官间有雌激素和(或)抗雌激素样双重作用，长期用药后常引起诸如月经不调或闭经、烘热汗出、精神抑郁、烦躁心悸、食欲下降等类围绝经期综合征[6]，增加心血管疾病患病风险，进而影响患者的身心健康和生活质量，降低患者对内分泌治疗的依从性。西医一般采用对症治疗，但疗效不佳。本研究采用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗绝经前ER阳性乳腺癌他莫昔芬相关类围绝经期综合征30例，并与谷维素治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年10月—2021年1月河北省张家口市妇幼保健院中医妇科门诊60例绝经前ER阳性乳腺癌经他莫昔芬治疗后出现类围绝经期综合征女性患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，年龄37～50岁，平均(44.18±3.39)岁；病理类型：浸润性导管癌18例，其他类型12例；临床分期[7]：Ⅰ期5例，Ⅱ期21例，Ⅲ期4例；他莫昔芬疗程3～36个月，平均(14.88±8.02)个月；他莫昔芬相关类围绝经期综合征病程2～24个月，平均(13.23±7.58)个月。对照组30例，年龄36～49岁，平均(44.97±3.17)岁；病理类型：浸润性导管癌17例，其他类型13例；临床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期23例，Ⅲ期3例；他莫昔芬疗程3～38个月，平均(14.91±7.93)个月；他莫昔芬相关类围绝经期综合征病程2～23个月，平均(13.45±7.69)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断：乳腺癌的诊断参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》[7]，并经病理确诊为ER阳性乳腺癌。围绝经期综合征的诊断参照《妇产科学》中的诊断标准[8]。中医诊断：参照《国际中医临床实践指南：更年期综合征(2020-10-11)》[9]中肾虚肝郁证辨证标准。主症：烘热汗出，精神抑郁；次症：胸闷叹息，烦躁易怒，腰膝痠软，睡眠不安；舌脉：舌红,苔薄白或薄黄，脉沉弦或细弦。

1.2.2 纳入标准 符合西医诊断标准和中医辨证标准；女性，未绝经；均为单侧乳房患病，且经手术治疗，术后适用他莫昔芬治疗[7]，连续服用他莫昔芬3个月以上，且目前仍在服用，治疗期间患者出现类围绝经期综合征的症状；安全性检查无明显异常；无严重器质性疾病；KPS评分>70分，预计生存期3个月以上；患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 进展性乳腺癌患者；性腺发育不全者；既往有子宫及附件手术史；病危或临终患者；妊娠期或哺乳期患者；患有甲状腺功能亢进、糖尿病、原发性高血压等基础病者；不能按规定用药者；有严重精神疾病者；同时服用抗癫痫、催眠、镇静、抗抑郁等药物而影响观察者；正参与其他临床研究者。

1.2.4 剔除标准 跟踪数据丢失或不完整；无法完成相关检查或不能连续服药者；其他原因不能继续参与研究者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予谷维素片(天津太平洋制药有限公司，国药准字H12020296)20 mg，每日3次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加柴胡加龙骨牡蛎汤加减。药物组成：柴胡15 g，桂枝9 g，茯苓12 g，姜半夏9 g，黄芩9 g，生牡蛎30 g，党参12 g，大黄6 g，生龙骨30 g，补骨脂12 g，枸杞子12 g，菟丝子12 g，淫羊藿12 g，大枣3枚，生姜3片。睡眠差者加酸枣仁20 g；自汗甚者加浮小麦30 g；极疲劳者加黄芪18 g。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次餐后温服。

1.3.3 疗程 2组均于治疗3个月后观察疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 围绝经期症状评分 治疗前后采用国内改良Kupperman评分量表评定。包括潮热汗出、感觉异常、失眠等13项。每项有基本分和程度评分，症状评分=基本分×程度评分，评分越高表示病情越重[10]。

1.4.2 中医证候评分 依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]拟定评分标准。根据无、轻度、中度、重度主症分别记0、2、4、6 分，次症分别记0、1、3、5分。比较2组治疗前后中医证候评分变化。

1.4.3 安全性评价 治疗前后检测2组血、尿、粪常规及肝肾功能、心电图，进行安全性评价。

1.5 疗效标准 治愈：疗效指数≥95%；显效：疗效指数70%～94%；有效：疗效指数30%～69%；无效：疗效指数<30%。疗效指数根据Kupperman评分量表总评分计算。疗效指数=(治疗前总评分-治疗后总评分)/治疗前总评分×100%[10]。

2 结果

2.1 2组治疗前后国内改良Kupperman评分量表评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后国内改良Kupperman评分量表评分比较 分，

由表1可见，组内比较显示，治疗组治疗后潮热汗出、感觉异常、失眠、焦躁、疲倦乏力、心悸评分及总评分均较本组治疗前降低，对照组治疗后潮热汗出、感觉异常评分均较本组治疗前降低，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较显示，治疗后治疗组潮热汗出、失眠、焦躁、抑郁、疲倦乏力、心悸、头痛、眩晕评分及总评分均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表2可见，治疗组治疗后烘热汗出、胸闷叹息、烦躁易怒、腰膝痠软、睡眠不安评分及总评分均较本组治疗前降低，且均低于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后烘热汗出评分较本组治疗前降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组临床疗效比较 见表3。

表3 2组临床疗效比较 例

由表3可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.4 安全性比较 2组治疗前后血、尿、粪常规及肝肾功能、心电图无明显变化。

3 讨论

激素受体阳性乳腺癌通常被认为预后较好，但患者术后需接受内分泌辅助治疗[12]。他莫昔芬是第一个上市的选择性雌激素受体调节剂，其可与体内雌二醇(E2)竞争性结合ER而改变肿瘤细胞增殖分化的激素微环境，从而阻断雌激素对乳腺癌细胞的刺激而抑制肿瘤生长并加速其凋亡进程，是乳腺癌内分泌治疗的一线药物，尤其对ER阳性乳腺癌效果显著[13]。但是，他莫昔芬本身有抗雌激素作用，长期应用使人体雌激素功能消失，进而导致下丘脑-垂体-性腺轴功能负反馈功能失衡，卵泡刺激素(FSH)含量升高，最终诱发一系列类围绝经期综合征。有研究显示，约50%～60%的经他莫昔芬治疗的乳腺癌患者会出现类围绝经期综合征症状[14]，主要表现为各类躯体和精神心理症状，严重影响了患者的生活质量和规范化治疗进程。谷维素是调节自主神经功能的常用药物，也能调节性激素水平，减少内分泌平衡障碍，从而改善类围绝经期症状，但不能从根本上解决患者的困扰。

他莫昔芬相关类围绝经期综合征属中医学“经断前后诸证”“脏躁”等范畴。“丘脑-垂体-卵巢轴”是女性神经内分泌生殖调节体系，现代中医学认为，“丘脑-垂体-卵巢轴”即“肾-天癸-冲任-胞宫轴”。天癸是一种促进性发育和维持性功能的精微物质，能激发女性月经和生殖功能，与肾气密切相关，肾气盛而天癸至，肾气衰则天癸竭[15]。乳腺癌患者正虚邪盛，经手术等治疗后机体气阴虚损进一步加重，随之而来的他莫昔芬治疗进一步耗竭天癸，直折肾阴，使肾精虚衰，天癸枯竭；肝藏血，肾藏精，肝肾精血同源，肾精不足，肝失所养，血虚肝郁，加之患者长期情志不遂，忧愁不解，肝失疏泄，气机郁滞，终致肾虚肝郁，而见烘热汗出、精神抑郁、腰膝痠软；肾阴不足，水不涵木，肝阳上亢，而见烦躁易怒；肾阴亏虚，心肾失济，心火偏亢，上扰心神，而见睡眠不安[16]。本病病机为肾虚肝郁，治以滋阴补肾、疏肝理气为主，兼以宁心安神。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，具有疏肝解郁、疏利气机、镇静安神等功效，原方由柴胡、黄芩、人参、桂枝、半夏、茯苓、龙骨、牡蛎、大黄、铅丹、生姜、大枣组成，方中铅丹内服恐致铅中毒，故研究中未选用。柴胡加龙骨牡蛎汤加减方中柴胡疏肝解郁；黄芩清胆泄热，与柴胡同用可条达肝气，清解内热；党参益气养血，桂枝温阳平冲降逆，二者同用可温阳益气，使气血得安；半夏祛痰和胃，化浊宁神；茯苓宁心安神，健脾和胃；配少量大黄清解入里化热之邪，推陈致新；生龙骨、生牡蛎平肝潜阳，益肾固精，安神定志；大枣补益中气，养血安神；补骨脂、枸杞子、菟丝子、淫羊藿为李可经验方肾四味，淫羊藿、补骨脂、菟丝子补肾壮阳温精，枸杞子滋补肝肾，补益精血，四味同用，阴中求阳，阳中求阴，使肾精充沛，冲任得养，李可有言“余常用之枸杞子，酒泡菟丝子，盐水补骨脂，仙灵脾；四药入肝肾，药性和平，温而不燥，润而不腻；益肾精，鼓肾气，温阳无桂附之弊，滋阴无熟地之弊；阴中有阳，阳中有阴”。诸药合用，共奏疏肝添精、镇静安神之效。现代研究证实，柴胡加龙骨牡蛎汤具有镇静安神、催眠、抗抑郁作用，能调节下丘脑-垂体-卵巢轴，改善神经内分泌激素水平[17-18]。菟丝子、枸杞子能增强机体免疫力，调节内分泌，菟丝子总黄酮具有类雌激素样活性，可以改善下丘脑-垂体促性腺功能和卵巢内分泌功能，增加卵巢激素受体数量[19]。淫羊藿苷能作用于下丘脑-垂体-性腺轴系统，降低雌性大鼠FSH水平，提升E2水平[20]。补骨脂有雌激素样活性、抗肿瘤活性及抗抑郁活性[21]。

本研究结果显示，治疗后治疗组国内改良Kupperman评分量表潮热汗出、失眠、焦躁、抑郁、疲倦乏力、心悸、头痛、眩晕评分及总评分均低于对照组(P<0.05)，中医证候烘热汗出、胸闷叹息、烦躁易怒、腰膝痠软、睡眠不安评分及总评分也均低于对照组(P<0.05)，总有效率高于对照组(P<0.05)。提示柴胡加龙骨牡蛎汤加减能有效改善ER阳性乳腺癌他莫昔芬相关类围绝经期综合征患者临床相关症状，可在临床上推荐使用。