超声联合Ki-67在乳腺癌新辅助化疗疗效评价中的应用价值

李洪波，郑雪松，王文慧

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132011)

根据国际癌症研究机构(IARC)发布的最新数据显示：目前乳腺癌(breast Cancer)已经超过肺癌成为全球最常见的新发癌症，位于女性癌症死亡人数的第一位，严重危害女性的生命健康[1].有研究[2]显示：新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)是局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌治疗的优选方法，可降低患者临床分期、增加手术机会、提高保乳率、增加病理完全缓解(pCR)率.pCR是临床无病生存期(DFS)和总体生存率(OS)的有效预测因子.NACT评估手段有限，目前磁共振成像(MRI)是评估NACT疗效比较有效的手段之一，但基层医院应用MRI在经济、技术上都存在一定难度.因此，应寻求一种适合基层医院的检测方法.本研究主要探讨超声联合Ki-67(一种由MKI67 基因编码的蛋白质，与肿瘤增殖能力相关的抗原)对NACT疗效进行有效评估的价值.

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取北华大学附属医院2017年1月—2020年9月入院的NACT患者52例，均为女性，排除转院患者4例，数据缺失3例，最终有45例患者入组，患者年龄45～66岁，平均(51.24±9.12)岁.

方法：入院后，患者行组织穿刺活检术，病理结果显示为乳腺癌，并附有免疫组化(IHC)结果(ER、PR、Her-2、Ki-67等)；NACT期间，每2周行1次超声评估；NACT结束后均行手术治疗，术后病理附有IHC结果.本研究经医院伦理委员会批准，患者均了解研究内容并自愿签署知情同意书.

1.2 超声及病理检测

1.2.1 超声检测

应用飞利浦iU Elite扫描仪(飞利浦医疗保健公司，荷兰)对NACT前后患者病灶情况进行评价.

1.2.2 病理检测

本研究所有IHC切片由选定的两名病理学专家在显微镜下独立评分，所有数据均为观察平均值.在Ki-67表达检测中，Ki-67表达以核染色阳性浸润性肿瘤细胞数占总肿瘤细胞数的百分比进行评估，并记录阳性细胞的平均百分比.

1.3 观察指标

患者NACT前后病灶直径及Ki-67数据变化；NACT后超声评估、Ki-67变化与病理学分级关系；超声联合Ki-67评估结果与病理学分级关系.

根据2000版《实体瘤的疗效评价标准(RECIST)》[3]进行影像学评估，结果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD).影像学评估有效为 CR+PR，无效为 SD+PD.病理学疗效评估应用《Miller-Payne(M-P)分级标准》[4]进行分级，分为Ⅰ～Ⅴ级，其中，病理学疗效评估有效为Ⅲ～Ⅴ级，无效为Ⅰ～Ⅱ级.Ki-67变化以下降为有效，不下降为无效.

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 基本信息

患者肿瘤AJCC分期、TNM分期、分子分型、影像学评估、病理学分级等基本信息见表1.

表1 患者基本信息Tab.1 Basic information of patients

2.2 NACT前后病灶直径及Ki-67变化

超声下NACT前后病灶直径及Ki-67变化情况见表2.

表2 超声下NACT前后病灶直径及Ki-67变化情况Tab.2 Changes of lesion size and Ki-67 before and after NACT under ultrasound

2.3 影像学评估、Ki-67变化与病理学分级关系

在45例NACT患者中，超声敏感性为87.5%(28/32)，特异性为53.8%(7/13).NACT前后超声评估与病理学MP分级相关性分析提示超声评价与病理学分级评价一致，存在相关性(P=0.007)，Ki-67敏感性为78.8%(26/33)，特异性为58.3%(7/12).NACT前后Ki-67变化与病理学MP分级存在相关性(P=0.029)，二者联合评估其敏感性为90.6%(29/32)，特异性为69.2%(9/13)，二者联合与病理学MP分级存在相关性(P=0.001)，且超声联合Ki-67对NACT疗效评估效果更好.见表3.

表3 影像学评估和Ki-67变化与病理学分级评估相关性Tab.3 Correlation of imaging evaluation and Ki-67 changes with pathological grade evaluation

3 讨 论

世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症负担数据：2020年全球新发癌症病例1 929万例，其中一个最明显的变化是乳腺癌新发病例数的快速增长，达226万，首次正式取代肺癌(220万)成为全球第一大癌症，占所有新增癌症患者的11.7%，严重威胁女性的生命健康[5].

目前，中国部分女性患者首次确诊乳腺癌时已经属于晚期，部分患者失去了手术治疗的机会.新辅助化疗(NACT)的优势在于可以降低临床分期，使不能手术的患者重新获得手术治疗的机会，甚至可以达到保留乳房外形的治疗效果，明显提高了患者的生存质量.在NACT过程中，需要定期进行疗效评估，以保证治疗的有效性.临床上NACT疗效评估方法多采用影像学检查，包括PET/CT、MRI、超声等[6]，而病理结果是NACT疗效评估金标准，但在基层医院应用MRI检测评估疗效有一定的困难，限制了MRI在基层临床的广泛应用，因此，寻求一种适用、经济、准确可靠的检查方法成为众多学者在相关领域的研究热点之一.本研究以病理结果为金标准，通过超声联合Ki-67对NACT的疗效进行预测.Ki-67是一种核蛋白，是与细胞增殖相关的蛋白质，与肿瘤的发生、浸润、种植和转移过程相关，除G0期外，其表达于细胞周期的各个阶段，它是预测乳腺癌患者预后的标志物.预后不良患者的Ki-67多高表达，NACT后Ki-67高表达是预后的不良因素[7].同时Ki-67可能是pCR的独立预测因子，pCR患者预后明显优于非pCR患者，所以通过检测NACT后残留癌中的Ki-67可以评估非pCR患者的预后[8].ZHAO Y等[9]研究认为，Ki-67对NACT疗效评估有明显意义，但是KIM T等[10]研究发现：Ki-67对NACT疗效评估有一定限制性，所以目前研究结论不完全一致.本研究以Ki-67数据下降为有效组，以Ki-67数据不变及上升为无效组进行探讨，并以病理结果为金标准，研究结果显示：Ki-67作为细胞增殖检测指标可以很好地评估NACT疗效.本研究提示：评估NACT疗效需要考虑Ki-67下降幅度；对Ki-67原始基线做界定，当初始数据较低时，NACT后如果无明显变化，可以将每周期的Ki-67视作连续性标记物进行动态分析，以评估NACT疗效.

目前，MRI被认为是临床上评估NACT疗效比较好的检查手段，但价格昂贵，是MRI最大的缺点，同时NACT后应用MRI检查会高估或者低估残余肿瘤范围；而超声优点是低成本、无创成像、易普及，能显示不可触及的肿块[11-12].本研究结果显示：超声可以对NACT疗效进行有效的评估，同时超声造影、增强超声等评估疗效手段也是当下学者研究热点之一.VRIENS B E[13]研究认为，对于预测乳腺癌NACT疗效上MRI与超声的效果相当，并且超声应用更为方便、经济.LEE S C[14]等认为，增强超声是评估NACT治疗效果很有价值的影像学方法，并且与MRI是具有可比性的.本研究所得结论与上述学者结果相近，应用超声检测其参数可客观反映乳腺癌NACT前后病灶直径，特别是对于MRI普及不到的基层地区，超声的普及应用对于NACT疗效评估是很有意义的预测手段.本研究应用超声和Ki-67分别对NACT疗效进行评估，数据显示：超声联合Ki-67评估的灵敏度为90.6%，特异度为69.2%，与病理学MP分级存在显著相关性(P=0.001).

综上所述，超声联合Ki-67评估NACT疗效可以作为NACT治疗中疗效评估手段，特别是对于不能常规开展MRI检测技术的基层医院更具有实际意义.但本次研究为单一回顾性研究，样本量较少，随着今后研究的不断深入，通过扩大样本量，更加科学合理地探讨Ki-67在NACT中的应用价值.