rhTPO、rhIL-11联合生血宝合剂治疗ALL患者CIT疗效研究

王秋红，郑冬丽，司艳娟

(济源市人民医院消化血液科，济源 454000)

急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤在临床较常见，且其发病率近年来呈现不断增加趋势。化疗是血液肿瘤全身治疗的重要手段，可有效延长患者的生存期[1]。化疗药物进行肿瘤细胞杀灭和抑制其分裂的同时，可产生骨髓抑制从而导致血小板减少[2]。化疗所致血小板减少症(chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT)在化疗患者中较常见，可通过人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)或重组人白介素-11(recombinant human interleukin 11，rhIL-11)等促血小板生成因子及中药等进行治疗，但疗效不一，且部分患者疗效不理想[3-4]。因此，本研究分析rhTPO、rhIL-11联合中成药生血宝合剂治疗急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)CIT疗效，并分析其治疗安全性，以期为探寻治疗ALL患者CIT更佳治疗方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年6月～2020年6月收治的ALL患者CIT 98例作为研究对象。根据ALL患者CIT治疗方案分为A组(n=41)和B组(n=57)。两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：① 经骨髓穿刺和病理检查明确诊断为ALL者。② 初治ALL者。③ 采用长春地辛、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶和地塞米松(vindesine,daunorubicin,L-asparaginase and dexamethasone，VDLD)化疗方案治疗且化疗后达到完全缓解(complete remission，CR)者。④ 骨髓抑制所致血小板减少症且血小板计数<70×109/L者。⑤ 气血两虚证者。⑥ 美国东部肿瘤协作组(Eastern United States Oncology Group，ECOG)体力状况评分<2分者。⑦ 临床资料齐全者。

排除标准：① 未完成2个以上周期化疗者。② 合并其他恶性肿瘤疾病者。③ 合并急性或慢性感染疾病者。④ 合并免疫系统疾病者。⑤ 合并严重肝肾功能不全者。⑥ 合并心脏疾病者。⑦ 合并出血倾向者。

1.2 治疗方法

两组成人ALL患者均采用常规VDLD方案化疗[5]，具体如下：① 第1周：醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格5 mg)60 mg/m2,qd,口服治疗。② 第2～4周：醋酸地塞米松片(百正药业股份有限公司，国药准字H41022763，规格0.75 mg)6 mg/m2,qd,口服治疗，自第5周开始逐渐减少用量直至停止应用。第8、15、22、29天：注射用硫酸长春地辛(杭州民生药业有限公司，国药准字H20057028，规格1 mg)3 mg/m2,最大用量4 mg,qd,静脉滴注治疗。第8～10天：注射用盐酸柔红霉素[瀚晖制药有限公司，国药准字H33020925，规格20 mg(按C27H29NO10计)]40 mg/m2,qd,静脉滴注治疗。第8和22天：培门冬酶注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090015，规格5 ml∶3750 IU)2500 U/m2,qd治疗。

A组化疗后，当血小板计数<70×109/L时，采用重组人血小板生成素注射液(沈阳三生制药有限责任公司，国药准字S20050048，规格15 000 U/ml)15 000 U/次、qd皮下注射+注射用重组人白介素-11[齐鲁制药有限公司，国药准字S20030016，规格1.5 mg(1200万U)/瓶]1.5 mg/次,qd,皮下注射+生血宝合剂(清华德人西安幸福制药有限公司，国药准字Z20050770，规格每1 ml相当于饮片2.67 g)15 ml/次，tid，口服治疗，疗程14天或至血小板计数>100×109/L。当血小板计数<20×109/L或者有出血倾向时，给予血小板(院内分离)20 U(1个治疗量)静脉输注。治疗期间每周进行3次血常规检测、1次凝血功能检测和1次肝肾功能检测。

B组化疗后，当血小板计数<70×109/L时，采用注射用重组人白介素-11 1.5 mg/次/d皮下注射+生血宝合剂15 ml/次，tid，口服治疗，疗程14天或至血小板计数>100×109/L。当血小板计数<20×109/L或者有出血倾向时，给予血小板20 U(1个治疗量)输注。治疗期间每周进行3次血常规检测、1次凝血功能检测和1次肝肾功能检测。

1.3 观察指标和检测方法

治疗2周后参考《血液病诊断及疗效标准》，由主治医生根据疗效评价标准[6]。① 显效：血小板计数≥100×109/L。② 有效：70×109/L≤血小板计数<100×109/L且无出血症状。③ 无效：未达以上标准。其中，显效率和有效率均计入总体有效率，评价比较两组疗效。两组治疗期间每周进行3次血常规检测、1次凝血功能检测和1次肝肾功能检测，根据检测结果，统计比较两组血小板计数下降的最低值、血小板计数恢复最高值、血小板计数开始上升时间、血小板计数达到峰值时间、血小板计数<70×109/L持续时间、血小板计数恢复至100×109/L时间和血小板输注次数。并统计两组不良反应发生状况，计算总不良反应发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组疗效比较

A组治疗有效率高于B组，具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组疗效比较 n(%)

2.2 两组血小板计数变化相关指标比较

A组血小板计数下降的最低值、血小板计数恢复最高值均高于B组，血小板计数开始上升时间、血小板计数达到峰值时间、血小板计数<70×109/L持续时间、血小板计数恢复至100×109/L时间均短于B组，血小板输注次数少于B组，具有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组血小板计数变化相关指标比较

2.3 两组不良反应情况分析

两组的不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 n(%)

3 讨论

ALL等恶性血液肿瘤疾病的发病近年来呈现不断增加的趋势。联合化疗是ALL等恶性肿瘤疾病的重要治疗手段，但化疗后患者常见骨髓抑制等不良反应，且患者的中性粒细胞减少、免疫功能降低，容易发生各种感染，并可出现血小板减少的发生[7-8]。CIT是化疗常见不良反应，为抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数<100×109/L，可增加化疗患者出血风险，延长住院时间和增加治疗费用，严重者甚至可导致死亡等严重不良预后情况的发生[9-10]。且CIT的发生可导致化疗剂量强度降低，因此部分患者不能承受化疗而导致化疗时间推迟或化疗中止，可明显影响抗肿瘤治疗效果，且可增加患者痛楚和医疗经济负担，并可对患者长期生存影响不利[11-13]。因此，ALL等肿瘤患者CIT的有效防治是目前研究的重要课题之一。

血小板减少症治疗以药物治疗为主，化疗所致骨髓抑制可导致血小板减少症的发生，而生血宝合剂可改善化疗所致骨髓抑制及其相关不良反应，且应用安全性良好[14-15]。在血液肿瘤CIT治疗中，临床上一般采用rhIL-11注射以及血小板反复输注治疗。其中，rhIL-11为具有多种功能的细胞因子，可刺激多种造血干细胞分化而减轻化疗所致骨髓抑制和血小板减少，但治疗过程中可出现头晕、头痛、乏力等多种不良反应，且起效慢、治疗时间较长，而多次反复进行血小板输注治疗可造成输血相关移植物抗宿主病以及输注失效现象[16-18]。因此，改善肿瘤CIT治疗方案及其疗效十分必要。rhTPO是借助于基因重组技术，经仓鼠卵巢细胞表达及一系列工序提纯研制成的全长糖基化血小板生成素，具有与体内血小板生成素类似功能，属造血生长因子类物质，可通过作用于人促血小板生成素受体，与人促血小板生成素受体结合从而调节聚合细胞增殖、分化、成熟、分裂等，可有效升高血小板水平，缓解肿瘤化疗等造成的血小板减少症[19-20]。因此，rhTPO应用于ALL的VDLD方案所致血小板减少症理论上可较rhIL-11、血小板输注等取得更佳的效果。但目前rhTPO、rhIL-11、血小板输注、生血宝合剂等在ALL患者CIT治疗比较的相关研究较少。

因此，本研究采用rhTPO、rhIL-11联合生血宝合剂治疗ALL的VDLD方案所致血小板减少症，所有患者均在血小板计数<20×109/L或者有出血倾向时给予血小板输注治疗。研究结果显示，与rhIL-11联合生血宝合剂治疗ALL化疗所致血小板减少患者进行比较，采用rhTPO、rhIL-11联合生血宝合剂治疗ALL患者CIT的治疗有效率得以改善，患者的血小板计数下降的最低值、血小板计数恢复最高值提高，血小板计数开始上升时间、血小板计数达到峰值时间、血小板计数<70×109/L持续时间、血小板计数恢复至100×109/L时间均缩短，血小板输注次数减少，证实了rhTPO应用于肿瘤CIT理论上可较rhIL-11取得更佳的效果这一推测，rhTPO、rhIL-11联合生血宝合剂治疗ALL患者CIT可行性良好。且2种治疗方案患者的不良反应发生率差异不大，不良反应症状较轻，患者可耐受，总体治疗安全性均较好，rhTPO、rhIL-11联合生血宝合剂治疗是ALL患者CIT安全有效的治疗方案，其治疗操作技术目前较为成熟且易于掌握，可在各医院应用。可提高ALL患者CIT疗效，减少其造成的化疗时间延迟和化疗中止，从而有助于改善化疗效果和患者生存预后。

综上所述，较之rhIL-11、生血宝合剂联合治疗，rhTPO、rhIL-11、生血宝合剂联合治疗ALL患者CIT起效快速且疗效更好，治疗期间不会增加不良反应发生，且其不良反应较为轻微可耐受，是ALL患者CIT安全可行的优质治疗方案。