难治性结核性脑膜炎患者预后的影响因素

袁平 王亚娟 邹丽萍

成都市公共卫生临床医疗中心结核科 610066

结核病是指结核分枝杆菌 (Mtb) 感染的慢性传染性疾病，到目前为止仍严重威胁着人类的健康和生命[1]。 结核性脑膜炎(TBM)是结核病中致残和致死率最高的类型， 病死率为15%~60%，50%以上存活患者存在不同程度的神经系统后遗症[2-3]。 目前临床常用的TBM 方案仍以WHO 推荐的四联抗结核化疗（2HREZ/10HR）方案为主，但随着此方案在临床应用时间的增加， 耐单药或耐多药Mtb 菌株的增加，再加之此方案未考虑脑脊液(CSF)的血药浓度，因此对TBM 治疗的疗效并不理想。临床上将部分治疗效果不好的患者称为难治性TBM，本研究收集成都市公共卫生临床医疗中心近年来HREZMfxLzd 方案（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、利奈唑胺）治疗的89 例TBM 患者的临床资料，分析难治性TBM 患者预后的影响因素，旨在为临床综合干预措施的制定提供指导，现报道如下。

对象与方法

一、研究对象

将成都市公共卫生临床医疗中心2017 年1 月至 2020 年6 月采用HREZMfxLzd 方案治疗的 89 例TBM 患者作为研究对象，收集以下资料：（1）基本资料，包括性别、年龄、发病时间、病史、临床表现以及是否初治等；（2）影像学检查情况，包括是否伴脑梗死、脑积水或脑结核瘤等；（3）检查指标，包括CSF蛋白、CSF 氯化物和颅内压等；（4）住院情况，包括发热天数、并发症情况、是否伴意识障碍(患者有嗜睡、意识模糊、谵妄、昏迷等临床表现，觉察自身状态能力及周围环境识别能力下降)等；（5）格拉斯哥昏迷评分(GCS)，评分范围 0~15 分，15 分为正常，评分越低昏迷程度越重。

二、纳入及排除标准

纳入标准：符合《临床诊疗指南·结核病分册》中TBM 诊断标准， 所有患者均签署知情同意书者；排除标准：（1）临床资料不全者；（2）合并严重血液病、心血管病、肝肾疾病和恶性肿瘤的患者；（3）脑脊液病原学检查培养出细菌或真菌者。 本研究经本中心医学伦理委员会批准（审批号：1783462）。

三、分组方法

2 个月强化期治疗结束后，采用改良Rankin 量表（mRS 评分）评估患者预后，评分范围 0~6 分，0 分为无症状；1 分：有轻微症状，但无功能障碍；2 分：轻度功能障碍，但生活能自理；3 分：中度功能障碍，能独立行走，部分生活需要人帮助；4 分：中重度功能障碍，不能独立行走，生活需人照料；5 分：卧床，重度功能障碍，生活完全依赖他人照料；6 分：死亡。根据mRS 评分分为2 组，mRS<3 分的患者为预后良好组 （42 例），mRS≥3 分的患者为预后不良组（47例）。

四、研究方法

（1）采用病例报告表的形式，收集患者基本资料、住院情况、相关检查指标等，将可能影响预后的指数分组录入Excel 表格中汇总， 进行分组比较；（2）以预后良好或预后不良为因变量，有统计学意义的指标进一步纳入二元Logistic 多元逐步回归方程，分析影响预后的相关因素。

五、统计学方法

应用SPSS18.0 统计软件进行数据分析，GCS 评分、CSF 蛋白和CSF 氯化物等符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t 检验，性别、并发症、 合并症构成等计数资料组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

预后良好组发病至抗结核治疗时间和发热天数分别为（8.55±1.83） d 和（16.72±2.57） d，均短于预后不良组（t=17.290 和 19.826，P 均＜0.05）；入院时GCS 评分和 CSF 氯化物水平分别为（12.33±2.28）分和（117.28±12.85） mmol/L，均高于预后不良组（t=4.793 和 6.972，P 均<0.05），CSF 蛋白浓度为 （1.40±0.21） g/L，低于预后不良组 (t=7.781，P＜0.01)。 预后良好组伴意识障碍、脑梗死、脑积水、并发低钠血症的占比分别为9.52%、7.14%、2.38%和16.67%，均低于预后不良组 ( χ2=27.921、20.570、20.983 和32.762，P 均＜0.05)。两组年龄、性别、颅内压、并发肺炎、并发贫血、初治复治构成比例差异无统计学意义(P 均＞0.05)。 详见表 1。

表1 影响难治性结核性脑膜炎患者预后的单因素分析

二、TBM 患者预后的影响因素

Logistic 回归分析显示，伴意识障碍、发病至抗结核治疗时间≥16 d、并发低钠血症、伴脑积水、伴脑梗死是影响TBM 患者预后的主要因素 [OR(95%CI)=1.935(1.381~3.661)、4.293 （2.081~7.936）、6.372（3.570~9.275）、3.642 （1.962~7.158） 和 3.971（2.259~5.173）]。 详见表 2。

表2 难治性结核性脑膜炎患者预后影响因素的Logistic 回归分析

讨 论

TBM 是肺外结核病中最严重的表现形式[4]，半数以上的患者会出现神经系统并发症，引起神经功能障碍致残甚至死亡[5]。 影响TBM 患者预后的因素较多，国内外对此的研究也较多，但由于所处地区、纳入人群、研究方法不同，得出的结果也不尽相同。 王曼知等[6]研究显示，影响TBM 患者预后的因素是疾病分期高、低钠血症和脑水肿；姚琳等[7]则认为，影响TBM 患者预后的因素是GCS 评分低、瘫痪，另有研究报道的影响因素包括年龄、脑积水、鞘内注射、低通气等[8-9]，可见预后的影响因素在不同的研究中存在很大差异，且除外上述影响因素外，是否还存在其它影响因素尚不明确。

有研究显示， 延迟治疗≥3 周的TBM 患者，其死亡率是早期及时治疗组的4 倍[10]，认为规范化治疗延迟是导致TBM 患者不良预后的危险因素。本研究结果显示，HREZMfxLzd 方案治疗的预后良好组发病至抗结核治疗时短于预后不良组。Logistic 回归分析显示，发病至抗结核治疗时间长是影响TBM 患者预后的重要因素原因可能与疾病的生理病理生理进展有关。 MTB 感染初期脑局部的炎性反应轻，蛋白渗出少，CSF 及血液循环正常或障碍较轻，此时给予规范的抗结核治疗，药物易穿越血-脑屏障直达病灶处，所以早期治疗的患者预后良好。 随着病情的进展，炎性反应加重，炎症渗出大量堆积堵塞形成脑积水， 蛋白渗出增多，CSF 及血液循环障碍加重，即使采用HREZMfxLzd 方案治疗，相关药物也难以通过血-脑屏障直达病灶，导致患者预后不良。 另外，本文结果显示，预后良好组脑梗死、脑积水的构成比例均低于预后不良组，究其原因，可能为脑积水会压迫脑实质，导致脑局部血供不足，长时间脑积水甚至会引起脑萎缩和脑梗死[11]，导致神经功能障碍而影响预后。 治疗时间延迟会降低药物治疗效果， 而脑梗死和脑积水等因素的共同作用导致了TBM 患者预后不良，因此早期诊断及时给予规范化治疗是提高TBM 患者预后的重要措施。

脑脊液指标的检测对TBM 的诊断和治疗指导有重要意义[12]。 目前有文献支持CSF 蛋白浓度、CSF氯化物浓度和CSF 葡萄糖含量是TBM 患者预后不良的危险因素[13-14]，但上述指标对TBM 患者预后的评估是否有临床价值尚存在争议。 在本研究中，预后良好组入院时GCS 评分高于预后不良组，CSF 蛋白浓度低于预后不良组，CSF 氯化物水平高于预后不良组。 但进一步Logistic 回归分析中，GCS 评分、CSF 蛋白浓度、CSF 氯化物水平不是TBM 患者预后的影响因素，这可能与分组方法、样本量和统计方法等有关，有待进一步研究。

低钠血症是TBM 患者常见并发症。 有研究显示，TBM 患者血清钠水平与病情严重程度密切相关[15]。本研究结果显示，预后良好组并发低钠血症的构成比例低于预后不良组，Logistic 回归分析显示， 并发低钠血症是影响TBM 患者预后的主要因素，提示在TBM 的治疗中发现患者出现低钠血症应积极纠正，对改善预后有积极的作用。意识障碍是反映TBM 患者病情严重程度的一项重要指标。 本文Logistic 回归分析表明，伴意识障碍是影响TBM 患者预后的主要因素，TBM 患者发生意识障碍说明已出现神经系统后遗症，应引起重视。

综上所述，TBM 患者采用HREZMfxLzd 方案治疗后预后不良的影响因素较多，尽早进行规范化治疗有助于改善预后，临床对于伴有意识障碍，并发低钠血症，脑梗死、脑积水的患者应采取有针对性的治疗方案，最大限度地减少神经系统后遗症提高预后。由于TBM 诊断困难，建议对高度怀疑TBM 的患者及时给予抗结核治疗以提高预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突