胸腺法新辅助标准化疗方案治疗重症肺结核的效果

李晓丽 曹晓玉 李风成

1 阜阳市第二人民医院药剂科， 安徽阜阳 236015；2 阜阳市第二人民医院结核病科， 安徽阜阳236015；3 阜阳市第二人民医院肝病科，安徽阜阳 236015

肺结核是近年来发病率最高的慢性传染性疾病，其特点是感染率高、耐药率高、疫情递减率低、死亡率高[1-2]。 我国是结核病负担最重的国家之一，结核病疫情十分严峻。 肺结核患者肺部变性坏死、病变程度是由结核杆菌数量和毒性强弱决定[3]。 因此，抗结核化疗方案、联合用药的有效性直接决定疾病转归和治疗后的复发率。 本研究采用胸腺法新辅助标准化疗方案(2HREZ/4HR)治疗重症肺结核病患者，即异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、盐酸乙胺丁醇(E)强化治疗2 个月，异烟肼、利福平巩固治疗4 个月，并分析该方案的疗效，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料

将阜阳市第二人民医院2018 年1 月至2020年12 月重症肺结核患者共107 例作为研究对象，采用隐匿数字随机法分为2 组，对照组54 例，男29例，女 25 例，年龄 19~68 岁，平均年龄(43.7±12.8)岁；观察组 53 例，男 28 例，女 25 例，年龄 18~71岁，平均年龄(44.5±13.2)岁；两组患者年龄、性别等差异均无统计学意义(t=0.629，χ2=0.483，P＞0.05)。

二、纳入及排除标准

本研究经阜阳市第二人民医院医学伦理委员会批准(审批号：1736289)。 纳入标准：符合 2017 年中华医学会 《肺结核诊断标准》[4]中重症肺结核标准，且签署知情同意书的患者。 排除标准：妊娠或哺乳期女性，合并其他肺部感染，合并肝、肾、血液、内分泌及免疫系统疾病者；对本次研究药物有过敏史，未按时按量服药者；未完成研究相关检查者；观察期间服用对本研究结果有影响的药物及失访患者。

三、研究方法

1.对照组

给予 2HRZE/4HR 标准化疗：0.3 g 异烟肼(上海信宜万象股份有限公司)+0.69 g 利福平(上海信宜万象股份有限公司)+30 mg/kg 吡嗪酰胺 (沈阳红旗制药有限公司)+25 mg/kg 盐酸乙胺丁醇 (沈阳红旗制药有限公司)口服，其中强化期 2 个月，1 次/d，巩固期异烟肼+利福平治疗4 个月，1 次/d。

2.观察组

在对照组2HRZE/4HR 治疗的同时，在强化期2个月给予1.6 mg 胸腺法新 (成都地奥义泓制药厂)，注射液溶解后皮下注射2 次/周。

3.观察指标

治疗前和治疗6 个月后检测两组患者如下指标：（1）免疫功能：抽取外周血 5 mL，用 Attune NxT流式细胞仪(赛默飞世尔科技(中国)有限公司)检测T淋巴细胞 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；（2） 血气分析：使用PL2200 血气分析仪(上海涵飞医疗器械有限公司)检测脉搏血氧饱和度(SpO2)、氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)； （3）肺功能：使用Spiro USB 肺功能仪(上海涵飞医疗器械有限公司)检测1 秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量 (FVC)、 呼气峰流速 (PEF)、 平均最大呼气流量(MMEF)；（4）痰菌检测：治疗 4 个月后采用痰集菌法涂片检测痰菌，记录两组转阴情况。

四、疗效评价

影像学疗效：治疗前、治疗6 个月后行胸部CT或X 线检测，根据肺部病灶吸收程度分为明显吸收(空洞完全闭合或阻塞性闭合， 病灶较治疗前缩小>50%)、吸收(空洞明显缩小，但缩小直径>原直径的50%，病灶较治疗前缩小<50%)和无吸收(较治疗前无明显变化)[5]。

综合疗效：治愈指症状体征完全消失，细菌学检查结果阴性，影像检查肺部病灶明显吸收；有效：症状体征明显改善，影像检查肺部病灶吸收；无效：症状体征无明显变化或加重，影像检查肺部病灶无吸收或加重[6]。 总有效率=治愈率+有效率。

五、统计学方法

结 果

一、疗效比较

观察组肺部病灶吸收率和总有效率分别为86.79%和 88.68%， 均高于对照组的 72.22%和66.67% (χ2=5.481 和 5.020，P 均＜0.05)。 两组痰菌转阴率差异无统计学意义(χ2=0.617，P＞0.05)。 详见表1。

表1 两组重症肺结核患者治疗后疗效比较

二、治疗前后免疫功能比较

两组患者治疗前 T 淋巴细胞 CD3+、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+差异无统计学意义 (t=0.284、0.367、0.293 和<0.001，P 均＞0.05)。 治疗后 6 个月观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+明显高于治疗前和对照组，CD8+明显低于治疗前和对照组(P 均＜0.05)。详见表2。

表2 两组重症肺结核患者治疗前、治疗后6 个月免疫功能指标比较()

表2 两组重症肺结核患者治疗前、治疗后6 个月免疫功能指标比较()

注：对照组给予2HRZE/4HR 的治疗；观察组给予2HRZE/4HR 治疗的同时，在强化期2 个月给予1.6 mg 胸腺法新；与治疗前比较，a：P<0.01，b：P<0.05

CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治疗前 治疗后6 个月 治疗前 治疗后6 个月 治疗前 治疗后6 个月 治疗前 治疗后6 个月对照组 54 58.27±9.25 60.33±9.62 24.22±3.58 26.93±4.01 30.40±4.81 30.14±4.59 0.80±0.19 0.89±0.23观察组 53 58.71±8.60 71.94±11.08a 24.36±3.72 39.09±5.72a 30.61±4.69 29.57±4.28b 0.80±0.21 1.32±0.39a t 值 0.284 14.270 0.367 22.081 0.293 -3.913 <0.001 16.420 P 值 >0.05 ＜0.01 >0.05 ＜0.01 >0.05 ＜0.01 >0.05 ＜0.01组别 例数（例）

三、治疗前后血气分析比较

两 组 患 者 治 疗 前 SpO2、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2差异无统计学意义(P 均＞0.05)。 治疗后6 个月观察组SpO2、PaO2、PaO2/FiO2分 别 为 （96.24±14.82）% 、（95.17 ±10.90） mmHg （1 mmHg =0.133kPa） 和（311.67±31.25） mmHg， 明显高于治疗前和对照组，PaCO2为 （31.84±4.09） mmHg 明显低于治疗前和对照组 (P 均＜0.05)。 详见表 3。

表3 两组重症肺结核患者治疗前、治疗后6 个月血气指标比较()

表3 两组重症肺结核患者治疗前、治疗后6 个月血气指标比较()

注：对照组给予2HRZE/4HR 标准化疗；观察组在2HRZE/4HR 治疗的同时，在强化期2 个月给予1.6mg 胸腺法新；与治疗前比较，a：P<0.01；1 mmHg=0.133 kPa

血氧饱和度(%) 氧分压(mmHg) 二氧化碳分压(mmHg) 氧合指数(mmHg)治疗前 治疗6 个月后 治疗前 治疗6 个月后 治疗前 治疗6 个月后 治疗前 治疗6 个月后对照组 54 84.61±12.45 91.07±15.14a 73.16±8.62 85.39±10.74a 58.69±7.95 46.82±6.43a 133.74±16.81 282.49±30.71a观察组 53 84.83±11.92 96.24±14.82a 73.72±8.13 95.17±10.90a 58.37±7.66 31.84±4.09a 134.26±16.59 311.67±31.25a t 值 0.427 7.251 0.770 11.286 -0.519 -16.258 0.493 19.630 P 值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01组别 例数（例）

四、治疗前后肺功能比较

两组治疗前 FEV1、FVC、PEF2和 MMEF 差异无统计学意义 (P＞0.05)。 治疗后 6 个月观察组 FEV1、FVC、PEF 和 MMEF 分别为 （0.27±0.04）L、（3.79±0.53）%、（3.70±0.53）L/s 和（0.97±0.11）L/s，明显高于治疗前和对照组 (P 均＜0.05)。 详见表 4。

表4 两组重症肺结核患者治疗前、治疗后6 个月肺功能指标比较()

表4 两组重症肺结核患者治疗前、治疗后6 个月肺功能指标比较()

注：对照组给予2HRZE/4HR 标准化疗；观察组在2HRZE/4HR 治疗的同时，在强化期2 个月给予1.6 mg 胸腺法新；与治疗前比较，a：P<0.05，b：P<0.01

1 秒用力呼气容积(L) 用力肺活量(%) 呼气峰流速(L/s) 平均最大呼气流量(L/s)治疗前 治疗6 个月后 治疗前 治疗6 个月后 治疗前 治疗6 个月后 治疗前 治疗6 个月后对照组 54 0.14±0.01 0.20±0.02a 2.21±0.33 3.12±0.40a 2.45±0.36 3.02±0.51b 0.53±0.06 0.73±0.06a观察组 53 0.14±0.02 0.27±0.04b 2.24±0.35 3.79±0.53b 2.49±0.37 3.70±0.53b 0.54±0.09 0.97±0.11a t 值 <0.001 7.284 0.146 4.028 0.153 9.226 0.096 4.260 P 值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.01 >0.05 <0.05组别 例数（例）

讨 论

目前肺结核的治疗仍以化疗为主，重症肺结核患者多采用2HREZ/4HR 标准化疗， 可在一定程度上缓解临床症状体征，促进肺部病灶吸收，但近年来随着结核病的发病率上升，再加之部分结核患者未规范、合理用药致结核杆菌耐药率升高，部分患者治疗后迁延不愈， 且表现为多重耐药， 导致临床治疗效果不理想或化疗失败， 出现复治耐药肺结核，不仅加重患者的负担，而且严重影响预后[7]。 本研究中对照组54 例患者采用2HREZ/4HR 标准化疗，治疗4 个月后，痰菌转阴率为98.15%，肺部病灶吸收率为72.22%，总有效率为66.67%，说明标准化疗的疗效已难以有效杀灭病菌， 应考虑采用其它辅助方法联合治疗以提高疗效。

肺结核的感染途径为结核分枝杆菌经呼吸道并吸进肺泡，但是否致病及疾病的严重程度与结核分枝杆菌毒力强弱、吸入数量、机体对结核杆菌的过敏反应及免疫功能有直接的关系[8-9]，因此理论上增强机体的免疫力可使患者获益， 但常规的2HREZ/4HR 标准化疗并未包含免疫调节剂，对照组患者经标准治疗后，CD3+、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+较治疗前均无显著变化。 胸腺法新是胸腺素类的免疫调节剂， 能激活外周血液淋巴细胞丝裂原诱导T细胞分化，通过结合成熟外周血T 细胞的特异受体调节T 细胞的分化、发育和成熟，还可修复受损的T淋巴细胞，在人体的免疫系统当中往往可以发挥着重要作用[10]。 高瑜等[11]应用胸腺法新辅助治疗耐多药肺结核，发现观察组治疗后痰菌转阴率均显著高于对照组， 且肺功能和免疫功能均有明显改善，认为胸腺法新辅助治疗耐多药肺结核可提高疗效，增强免疫力，改善肺功能。 本研究结果显示，6 个月的疗程结束后，观察组痰菌转阴率、肺部病灶吸收率和总有效率分别为49.06%、86.79%和88.68%，均高于对照组， 说明胸腺法新在强化治疗期辅助2HREZ/4HR 治疗重症肺结核可提高疗效。本文进一步观察了患者免疫功能、血气分析和肺功能相关指标，结果显示，观察组患者治疗6 个月后T 淋巴细胞CD3+、CD4+和CD4+/CD8+明显高于治疗前和对照组，CD8+明显低于治疗前和对照组，SpO2、PaO2和PaO2/FiO2明显高于治疗前和对照组，PaCO2明显低于治疗前和对照组，FEVl、FVC、PEF 和 MMEF 明显高于治疗前和对照组，且均有统计学差异。

综上所述，本研究证明了胸腺法新在强化治疗期辅助2HREZ/4HR 治疗重症肺结核可提高患者的免疫力和肺功能，改善血气指标，对提高疗效有积极的辅助作用。 但由于研究时间短，样本量较少，所以研究得出的结论有一定的局限性，还需进一步扩大样本加以证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突