胸腔注射尿激酶联合口服醋酸泼尼松治疗结核性胸膜炎的有效性

程凌晨 彭映姝 白浪

1 四川大学华西医院感染疾病中心， 成都 610041；2 武警四川省总队医院感染科， 四川乐山614000；3 武警四川省总队医院医务处，四川乐山 614000

结核性胸膜炎是最常见的肺外结核，WHO 发布的《2020 年全球结核病报告》[1]显示 2019 年全球登记报告结核病患者710 万例，其中肺外结核病占16%。 结核分枝杆菌感染胸膜后，胸膜充血水肿，表面有大量纤维蛋白渗出造成壁层胸膜与脏层胸膜黏连，胸膜腔内出现包裹性胸腔积液。 临床上如果单纯给予抗结核治疗及胸腔置管引流，可能导致治疗不彻底，发展成为慢性胸膜炎、结核性脓胸，进而导致胸膜肥厚、黏连和纵膈移位等症状，影响病情转归及预后。 尿激酶胸腔注射可以降解胸腔积液中的纤维蛋白，促进胸水吸收，同时可以激活纤溶酶，消除或减少胸膜黏连增厚[2]。 激素在炎症早期可减轻炎性渗出、水肿、毛细血管扩张，阻止胸水生成，在炎症后期通过抑制毛细血管、成纤维细胞以及肉芽组织的增生，防止胸膜黏连增厚，减轻后遗症[3]。目前关于尿激酶胸腔注射联合口服醋酸泼尼松治疗结核性胸膜炎的有效性与安全性的临床研究报道较少，本文回顾性分析不同治疗方式对219 例结核性胸膜炎患者的疗效和安全性，为结核性胸膜炎的临床治疗提供更多的临床证据。

对象与方法

一、研究对象

将 2015 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日武警四川省总队医院感染科收治的结核性胸膜炎患者219 例纳入研究。 纳入标准：（1）结合临床症状、体征、胸腔积液常规生化检测、PPD 试验、结核感染T 细胞试验、病原学及病理学、影像学等特征，符合《WS288—2017 肺结核诊断》[4]标准，即临床诊断或确诊为结核性胸膜炎患者；（2） 胸腔彩超提示中大量胸腔积液患者。 排除标准：（1）12 岁及以下患儿；（2）妊娠及哺乳期妇女患者；（3）患者拒绝接受抗结核治疗或自动出院、转院；（4）复治结核患者；（5）患者合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心功能不全、房颤、消化道出血、恶性肿瘤、慢性肝炎、HIV、脓毒症或焦虑抑郁等疾病。 本研究通过武警四川省总队医院伦理委员会审核批准（审批号：武川医伦委[2020]005 号）， 所有治疗方案均获得患者或家属的知情同意。

依据不同的治疗方式将患者分为三组，分别是常规治疗组84 例，尿激酶组84 例，尿激酶+激素组51 例。 三组年龄、发热情况比较差异有统计学意义（P＜0.05），性别、其他临床表现等比较差异无统计学意义（P 均＞0.05），具有一定可比性，详见表 1。

表1 不同组结核性胸膜炎患者基本情况比较[例(%)]

二、研究方法

三组患者均给予2HREZ/10HR 方案治疗[H：异烟肼（西南药业股份有限公司产品）0.30 g/d；R：利福平 （成都通德药业有限公司产品）0.45~0.60 g/d；E:乙胺丁醇 （成都锦华药业有限责任公司产品）15 mg/（kg·d）；Z：吡嗪酰胺（沈阳红旗制药有限公司产品）22.5 mg/（kg·d）；并在 CT 定位下完成胸腔置管，记录每日胸腔积液引流量，3 d 复查一次胸腔彩超。

常规治疗组： 给予抗结核治疗和胸腔置管引流。 尿激酶组： 患者入院时存在胸膜黏连包裹、增厚，或入院后治疗过程中新发胸膜黏连包裹、增厚时，在常规治疗组基础上，给予胸腔注射0.9%氯化钠10 mL+尿激酶 （武汉人福药业有限责任公司产品）10 万单位，注射后夹闭引流管，每30 分钟改变体位1 次，7 h 后打开引流管充分引流胸腔积液；根据胸腔彩超复查结果多次重复给药，直到胸腔积液明显减少，胸膜包裹黏连、增厚明显改善。 尿激酶＋激素组：患者入院时存在胸膜黏连包裹、增厚伴严重结核感染中毒症状，或胸腔积液较多时，或入院后治疗过程中胸腔积液吸收不明显，或新发胸膜黏连包裹、增厚时，在尿激酶组基础上口服醋酸泼尼松（浙江仙琚制药有限公司产品）0.5 mg/（kg·d），1 次/d，维持1 周后酌情减量，每周递减5 mg 直至停药，醋酸泼尼松疗程一般为6~8 周。

三、观察指标

记录患者胸膜包裹黏连、增厚的发生率，临床表现为：（1）胸膜包裹黏连：彩超表现为胸腔积液分隔、无回声区不随体位移动，壁膜增厚，多不光滑，有时可见点状等回声或强回声；（2）胸膜增厚：彩超表现为壁膜增厚不光滑，胸腔积液与胸壁之间的条状低回声或胸壁回声与肺组织强回声之间的条状低回声。

记录尿激酶组和尿激酶＋激素组发生不良反应情况，包括发生胸痛、胸腔出血例数；激素治疗前后白细胞总数、中性粒细胞比率、空腹静脉血糖、血压水平变化情况，以及消化道溃疡出血、向心性肥胖、骨质疏松症、继发性细菌感染及真菌感染发生情况。

四、疗效评价

治疗8 周时评估如下指标：显效指临床症状消失，胸腔彩超显示胸腔积液消失，胸膜无黏连包裹、增厚；有效指临床症状明显改善，胸腔彩超显示胸腔积液减少≥50%， 且胸膜存在部分黏连包裹、增厚；无效指临床症状无明显改善或加重，胸腔彩超显示胸腔积液减少<50%， 或胸膜明显分隔黏连包裹、增厚。 总有效率=（显效+有效）/总数×100%。

五、统计学方法

采用 Excel 软件整理病例数据资料， 运用SPSS22.0 进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用表示， 组间比较采用两个独立样本t 检验。计数资料以例或构成比（%）表示，组间比较采用χ2检验。 P<0.05 表示差异具有统计学意义。

结 果

一、三组患者治疗前后胸膜包裹黏连和胸膜增厚情况

三组患者治疗前胸膜黏连包裹发生率分别为20.24%、53.57%和70.59%，胸膜增厚的发生率分别为7.14%、11.90%和56.86%， 组间比较差异均有统计学意义（χ2=36.660 和 42.337，P 均<0.05）；治疗后胸膜黏连包裹发生率分别为36.90%、16.67%和7.84%， 胸膜增厚的发生率分别为27.38%、25.00%和7.84%，组间比较差异均有统计学意义（χ2=12.572和 6.702，P 均<0.05）。 详见表 2。

常规治疗组治疗前后胸膜黏连包裹发生率比较无统计学差异（P>0.05），治疗后胸膜增厚发生率高于治疗前（χ2=12.045，P<0.05）。尿激酶组治疗后胸膜黏连包裹发生率降低， 但胸膜增厚发生率增高（χ2=25.105 和 4.786，P<0.05）。 尿激酶+激素组治疗后胸膜黏连包裹、 胸膜增厚发生率较低于治疗前（χ2=42.116 和 27.997，P<0.05）。 详见表 2。

进一步两两比较发现： 治疗前尿激酶+激素组胸膜黏连包裹发生率高于尿激酶组，但差异无统计学意义（χ2=3.829，P＞0.05），其余组间两两比较治疗前胸膜黏连包裹、胸膜增厚发生率，差异均有统计学意义（P<0.05）。 治疗后，尿激酶组及尿激酶＋激素组胸膜黏连包裹的发生率明显低于常规治疗组（χ2=8.772、6.903，P<0.05）；尿激酶＋激素组胸膜增厚的发生率低于常规组和尿激酶组 （χ2=7.515 和6.145，P<0.05）， 其余组间两两比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。 详见表 2。

表2 三组结核性胸膜炎患者治疗前后胸膜黏连包裹和胸膜增厚情况比较[例(%)]

二、三组患者治疗总有效率

三组患者总有效率分别为78.57%(66/84)、94.05%(79/84)和94.12%(48/51)，组间比较差异具有统计学意义（χ2=31.352， P<0.05），尿激酶+激素组、尿激酶的总有效率高于常规治疗组。 详见表3。

表3 三组结核性胸膜炎患者治疗后疗效比较[例(%)]

三、药物不良反应发生情况

尿激酶组及尿激酶＋激素组未发现胸痛、 胸腔出血等不良反应。 尿激酶＋激素组治疗前后白细胞总数比较，差异具有统计学意义（t=-3.383，P<0.05）；中性粒细胞比率、空腹静脉血糖、血压水平比较无统计学差异 (P>0.05)；未观察到消化道溃疡出血、向心性肥胖、骨质疏松症、继发性细菌感染及真菌感染等不良反应。 详见表4。

表4 结核性胸膜炎患者使用激素治疗前后白细胞计数、中性粒细胞比率、空腹静脉血糖及血压比较（n=51，）

表4 结核性胸膜炎患者使用激素治疗前后白细胞计数、中性粒细胞比率、空腹静脉血糖及血压比较（n=51，）

注：a：1 mmHg=0.133 kPa

治疗情况 白细胞总数（×109/L） 中性粒细胞（%） 空腹静脉血糖（mmol/L） 血压（mmHg）a收缩压 舒张压治疗前 6.83±0.26 65.55±1.17 5.19±0.08 113.66±1.66 71.72±1.04治疗后 8.14±0.33 66.24±1.14 5.28±0.07 115.46±1.33 71.32±1.08 t 值 -3.383 -0.571 -0.983 -1.340 0.300 P 值 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

讨 论

结核性胸膜炎是胸膜积液最常见原因之一，临床主要表现为发热、咳嗽、盗汗、胸闷胸痛和气促等症状。 全身抗结核治疗是结核性胸膜炎最基础的治疗方案，根据胸腔积液情况辅以胸腔穿刺抽液或胸腔置管引流，但常规抗结核治疗联合胸腔置管引流容易出现治疗不彻底的情况，超过30%的患者可能出现胸膜黏连包裹、胸膜增厚，导致脓胸形成、胸廓塌陷，进而影响肺功能，影响病情转归[5]。

尿激酶是尿中提取的第一代天然溶栓药物，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，促使纤溶酶原转化为纤溶酶，降解蛋白凝、溶解纤维分隔，消除或减少胸膜黏连、 肥厚，1989 年首次应用于治疗结核性胸膜炎[2,6-7]。 一项来自广东的研究报道，胸腔注射尿激酶的胸膜黏连包裹发生率和胸膜增厚率均显著低于对照组[8]。 Cao 等[9]发现使用尿激酶的患者胸膜增厚 (>10 mm) 发生率为0， 低于不使用的患者（9.1%），与 Kwak 等[10]的研究结果一致。本研究结果显示，尿激酶组患者治疗后胸膜黏连包裹的发生率低于常规治疗组，两组患者胸膜增厚的发生率差异无统计学意义，且尿激酶组治疗后胸膜增厚发生率较治疗前还有所升高，提示尿激酶可能在改善胸膜增厚方面效果欠佳， 该结果与文献报道不完全一致，由于本研究纳入的是胸腔中大量胸腔积液的患者，因此这可能与研究对象胸腔积液量不同有关。

激素具有抗炎、 抗过敏和免疫抑制等作用，已有研究表明醋酸泼尼松作为临床上常用的糖皮质激素，能有效降低毛细血管通透性，降低炎症介质释放，减少炎性渗出，促进胸水吸收，进而减轻胸膜肥厚及黏连的发生[11-13]。 本研究中常规治疗组治疗后胸膜黏连包裹及胸膜增厚的发生率均高于治疗前，表明结核性胸膜炎患者尽管给予常规抗结核治疗，但仍有部分患者可能出现胸膜黏连包裹、肥厚。卢平宣等[14]对161 例结核性胸膜炎患者发生胸膜增厚的研究显示，早期应用激素患者胸膜肥厚发生率（47.47%）明显低于未用应用激素者（85.71%）。 李兴美等[15]研究发现，尿激酶胸腔注射联合口服醋酸泼尼松治疗结核性胸膜炎可以降低胸膜增厚。Yamamoto 等[5]报道了胸腔注射尿激酶联合口服激素治疗结核性胸膜炎可以减轻胸膜肥厚、 黏连包裹。本研究发现， 尿激酶＋激素组尽管在治疗前胸膜黏连包裹及胸膜增厚率明显高于常规治疗组及尿激酶组，但治疗后胸膜黏连包裹及胸膜增厚的发生率均低于常规治疗组，胸膜增厚的发生率低于尿激酶治疗组，说明胸腔注射尿激酶联合口服激素治疗效果优于常规治疗以及单独联合尿激酶，可明显改善胸膜黏连包裹及胸膜增厚， 提高治疗总有效率，改善结核性胸膜炎的预后，进而可能降低脓胸、胸廓塌陷和肺功能损害等远期并发症的发生。

尿激酶胸腔内注射耐受性及安全性较好，Israel和Blackmer[16]在研究报道中指出，尿激酶用于儿童胸腔积液患者安全、有效，与田瑶等[2]研究结果一致。 有研究发现，长期大量使用激素，可能出现水钠潴留、电解质紊乱、高血压、高血糖、肌肉萎缩、骨质疏松，并发或加重感染等不良反应[11,17]。 本研究发现使用激素可导致白细胞总数升高，但对中性粒细胞百分比、血糖和血压无明显影响，同时未观察到消化道溃疡出血、向心性肥胖、骨质疏松症、继发性细菌感染及真菌感染等不良反应。

综上，尿激酶胸腔注射联合口服醋酸泼尼松治疗结核性胸膜炎可以明显降低胸膜黏连包裹和胸膜增厚的发生率，提高治疗的总有效率，且不良反应少，安全性好，对治疗该类患者具有临床意义。 但是，本研究作为单中心回顾性研究，有一定局限性。未来还需要进行前瞻性随机对照临床观察，进一步对尿激酶胸腔注射联合口服醋酸泼尼松治疗结核性胸膜炎的疗效和安全性进行研究，特别是对胸廓塌陷、脓胸、肺功能下降等远期并发症的观察，以期为该方案在临床的进一步使用和推广提供更多的循证医学依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突