丙戊酸钠缓释片治疗精神分裂症的血药浓度监测及意义

陈敏梅

(云浮市(罗定)第三人民医院药剂科，广东 云浮 527200)

0 引言

精神分裂症是临床发病率高的严重精神疾病之一[1]。患者呈现各种临床表现形式，包括涉及思维、知觉、行为、情绪等异常精神活动的功能障碍，具有病程长、治疗周期长、病情严重恶化的倾向。在中国精神分裂症患者分别占住院患者和慢性精神病患者的50%和60%，成人精神分裂症发病率约为1%[2]。由于疾病预后不良，约65% 的患者有长期的负面症状、认知障碍、严重的社会障碍、心理障碍率高。许多研究表明精神分裂症是精神障碍的主要原因之一，影响着他们的生活。临床研究表明，患者发病率与家庭史、疾病、心理、压力、环境等因素有关。由于临床治疗依从性低，精神分裂症患者个体差异较大，治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM) 对治疗精神药物至关重要[3]。近年来，越来越多的学者认为，TDM 可以预测临床疗效和不良反应的发生，以提高患者治疗依从性，实现个性化合理的药物。本文研究丙戊酸钠缓释片治疗精神分裂症的血液浓度监测及意义。结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年6 月至2020 年6 月在我院精神科就诊的住院和门诊首发或复发的精神分裂症患者共96 例。将入组患者按照随机配对法分为两组，对照组和研究组，每组48 例。对照组中，男23 例，女25 例；平均年龄(34.26±2.69) 岁，研究组中男21 例，女27 例；平均年龄(32.56±4.39) 岁。两组患者性别、年龄等一般资料，差异无统计学意义(P＞0.05)。

患者及其监护人签署了知情同意书。(1)纳入标准：①符合国际疾病分类第10 版(ICD-10)精神与行为障碍分类中的相关诊断标准；②患者年龄≥18 岁；③PANSS 评分≥60 分；④首发及复发性精神分裂症患者≥3 个月疾病史。(2)排除标准：①患有其他类型精神疾病患者；②年龄＜18 岁；③实验近1 个月内口服其他抗精神病药物；④存在严重的自杀倾向；⑤严重心血管疾病、血液病、肝病、内分泌系统疾病及其他躯体疾病及慢性病患者；⑥孕妇、哺乳期妇女或1 年内计划怀孕的妇女；⑦精神活性物质所致精神障碍患者；⑧有丙戊酸钠缓释片过敏和过敏史的个体。(3)剔除标准：患者在用药过程中出现严重不良反应，应退出研究。

1.2 方法

按照随机配对的方法，将入组患者分为对照组和研究组，每组48 例。对照组：仅给予非典型抗精神病药物治疗，初始剂量1 周，1 周后逐渐增加，疗程2 个月。研究组：在对照组基础上，患者口服丙戊酸钠缓释片(商品名喜复至，台湾信东生技股份有限公司，规格：每片0.5g)，初始剂量通常为10~15mg/kg/d，随后递增，一般剂量为每日20-30mg/kg，其间对所有患者进行了血尿常规、肝肾功能、血压、心电图、脑电图的监测，必要时可联合使用抗组胺药和抗胆碱能药[8]。

在治疗前以及第1、2、4 和8 周结束时，使用PANSS 量表对患者进行检查和临床评估。治疗过程中采血，结合副反应量表(TESS)，记录并评价两组患者的不良反应。患者在治疗前和治疗第8 周时使用社会功能障碍量表(SDSS)进行评分，以评估社会功能的变化。采集两组患者治疗前及治疗后1、2、4、8 周静脉血，进行生化检测及血浆浓度测定。

1.3 观察指标

1.3.1 两组治疗前和治疗后1、2、4、8 周PANSS 评分比较

PANSS 量表是评定精神分裂症的精神症状有无的量表，也是评估精神分裂症各种精神症状严重程度的常用临床量表。适用人群主要是成年人。时间范围是指评分时间前一周的所有信息。量表由三部分组成：阳性量表(7 项)、阴性量表(7 项)和一般精神病理量表(16 项)，还有3 个补充项目用来评定患者的攻击危险性，共33 个项目。其中阳性量表中包括兴奋、妄想、猜疑、夸大、概念紊乱、幻觉行为与敌对性；阴性量表中包括情感交流障碍、情绪退缩、情感迟钝、淡漠、思维刻板、抽象思维障碍与缺乏自发性流畅性，根据患者的病情使用1 至7 分的分数评分，分数越高，症状越严重。临床治疗效果根据治疗8 周后的患者PANSS 量表评分来判断。如果评分降低75%或更多被认为是治愈，评分降低50%至74%被认为是显着，评分降低25%至49%被认为是有效，分数降低＜25%被认为是无效。

1.3.2 两组治疗期间不良反应的比较

副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)有很多条目和广泛的范围。包括常见的不良症状体征和相关的实验结果，因此被广泛用于评估各种精神疾病治疗中引起的副作用。0-4 分的5 级评分法：得分0 表示没有症状；得分为1 表示非常轻微或可疑；得分为2 表示轻度，表明功能活动未受影响，患者有轻微的烦躁不安。只有模糊的证据表明存在症状，或者仅基于患者的报告；得分为3 分表示中度，对功能有一定程度的影响，但对生活没有严重影响，患者感到不舒服或烦躁不安，可直接观察症状的存在；4 分表示严重，严重影响患者的活动和生活。就特定症状而言，只要确认存在某些症状，某些症状的严重程度至少达到中度。

1.3.3 两组治疗前后社会赤字评分

采取社会功能缺陷筛选量表(SDSS)进行评定，共10 项。每项分别采用三级评分法进行评估。无异常评分0 分，功能缺陷评分1 分，严重功能缺陷评分为2 分。分数越高表示社交功能障碍越严重。

1.3.4 两组治疗前后生化指标的比较

在治疗前及治疗后在空腹状态下采集两组患者的静脉血标本检验其血清泌乳素、空腹血糖 (FPG)、甘油三酯 (TG)、总胆固醇 (TC)。

1.3.5 两组患者治疗后不同时间段血药浓度比较

在治疗后的1 周、2 周、4 周、8 周末次用药12h 后(一般为晨7 时)在空腹状态下采集其3mL 静脉血标本，4000r/min，离心5min 取上层血清，监测丙戊酸钠缓释片血药浓度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，计量资料的描述以均数±标准差表示，采用t检验对两组进行比较，同组不同治疗时间的评估结果比较应用重复测量资料的方差分析，采用LSD 法进行组间比较。计数资料的比较采用χ2检验，采用秩和检验分析对患者的治疗有效率进行检验，采用Pearson 相关分析对丙戊酸钠缓释片的血药浓度与用药剂量的相关性进行分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前和治疗后第1、2、4、8 周PANSS 评分比较

随着治疗时间的延长，PANSS 评分逐渐下降。研究组患者评分下降明显大于对照组，两组间差异有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗1 周和2 周评分总和下降＜25%，决定无效。研究组治疗4 周和8 周后评分下降25%至49%，被认为是有效。在研究组中，治疗4 周后评分下降25%~49%，被认为是有效。治疗8 周后，研究组评分下降50%~74%，被认为是显着的，可以认为研究组患者的临床疗效优于对照组患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前和治疗后第 1、2、4、8 周PANSS 评分比较

2.2 两组患者在治疗过程中的不良反应比较

使用副反应量表(TESS)评估了八周治疗期间的不良反应。两组患者肝功能异常、口干、便秘、头晕、静坐不能的可能性差异无统计学意义，但研究组体重增加和嗜睡的可能性明显高于对照组，而血液异常、恶心、呕吐的发生频率对照组高于研究组，差异无统计学意义(P＞0.05)。具体结果见表2。

表2 两组患者在治疗过程中的不良反应比较[(n)%]

2.3 两组患者治疗前和第8 周末的社会功能缺陷评分比较

治疗前，研究组和对照组的社会缺陷评分比较差异无统计学意义。治疗8 周后，研究组社会功能缺损评分为2.11±2.98 显著低于对照组的5.89±2.14，对比结果具有统计学意义(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组患者治疗前和第 8 周的社会功能缺陷评分比较[n，±s]

表3 两组患者治疗前和第 8 周的社会功能缺陷评分比较[n，±s]

组别 例数 治疗前 治疗 8 周研究组对照组TP 48 48 9.74±2.69 9.25±1.57 0.055 0.958 2.11±2.98 5.89±2.14 3.152 0.001

2.4 两组患者治疗前后生化检验比较

治疗前比较两组患者血清催乳素水平和FPG、TG、TC，差异均无统计学意义(P＞0.05)。研究组治疗后血清催乳素水平(4.66±0.42)低于对照组(4.66±0.42)，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后TG、TC 浓度较治疗前明显升高，差异无统计学意义，FPG 变化差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后生化检验比较

2.5 两组患者治疗后不同时间段血药浓度比较

研究组患者治疗1,2,4,8 周后丙戊酸钠浓度低于对照组。但研究组丙戊酸钠浓度随时间逐渐升高，差异有统计学意义(P＜0.01)，见表5。

表5 两组患者治疗后不同时间段血药浓度比较

3 讨论

药理研究表明，丙戊酸钠可直接影响CYP450 酶的2C 酶，影响精神分裂症患者血浆浓度，增加脑内GABA(γ-氨基丁酸)的递送，增强抗精神病药物对5-HT(5-羟色胺)受体、多巴胺D2 受体的作用，调节多巴胺及多种神经递质在人体内的传递。国内外相关报道显示[5-6]，丙戊酸钠能有效协调抗精神病药物对人体的抗兴奋作用，改善患者阴性、阳性症状。有学者对68 例精神分裂症患者进行了研究，发现丙戊酸钠辅助治疗能有效缓解患者临床症状。研究证实，研究组在第4-8 周末期间，研究组PANSS 评分显著降低，结果从有效到显著，明显优于对照组，说明研究组采用的治疗方案能有效缓解患者阳性症状、精神病理症状等不适，提高治疗效果。

治疗期间两组患者均未观察到严重不良事件，表明两组采用的治疗方案安全可靠。轻微不良事件的发生概率无显著差异。研究组患者体重增加、嗜睡的概率明显高于对照组。对照组血象异常、恶心呕吐的发生率高于研究组，但差异无统计学意义。治疗8 周后，两组SDSS 评分均下降。研究组患者社会功能缺损评分明显低于对照组，差异有统计学意义，说明研究组社会功能缺损恢复效果良好。本次研究发现，治疗后两组患者血清催乳素水平均低于对照组。TG、TC 显著高于治疗前，与Melkersson 等的结果一致，但在奥塞等人的研究中，只有TG 水平升高，而TC 水平未升高。长期使用抗精神病药物，尤其是非经典药物，已显示易患代谢紊乱综合征。随着胰岛素分泌的减少，高血糖、胰岛素抵抗及葡萄糖利用度降低。它通过胰岛素影响脂代谢的调节，最终导致精神分裂症患者脂解增加和脂代谢异常[7]。本研究抗精神病药物治疗8周后，FPG 无明显变化，这可能与观察时间短、剂量小有关。

在第1、2、4、8 周治疗结束时，观察组丙戊酸钠浓度低于对照组。随着时间的推移，研究组中丙戊酸钠的浓度逐渐升高。考虑到其与治疗方案相关，研究组采用非典型抗精神病药物联合丙戊酸钠缓释片治疗，并随时间推移增加剂量。

综上所述，丙戊酸钠缓释片在常规药物治疗的基础上对首发或复发的精神分裂症患者进行辅助治疗，能有效控制患者病情进展，疗效显著，安全性好，值得推广应用。