肝硬化食管胃静脉曲张患者应用头孢呋辛预防内镜治疗术后感染的随机对照临床研究

邱新野，张世斌，林 阳，李 鹏，郭晓红，朱晓虹（.首都医科大学附属北京佑安医院，北京 00069；.首都医科大学附属北京安贞医院，北京 0009）

肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血是临床常见的危急重症，一线方法包括内镜套扎治疗、硬化治疗和组织黏合剂注射治疗。通常认为在内镜操作过程中，存在引发局部损伤和感染的风险[1]，需要使用抗菌药物预防感染，但选用何种抗菌药物以及用药疗程等问题，目前尚无统一意见。在《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》（以下简称为“指导原则”）[2]中推荐术前30 min预防性使用抗菌药物，总疗程不超过24 h，选择第一或二代头孢菌素，而《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》（以下简称为“指南”）[3]推荐术后给予抗菌药物预防感染，疗程为5 ～ 7 d，药物选择为第三代头孢菌素，二者推荐意见不一致。因此，本研究拟通过随机对照的研究方法观察术前使用头孢呋辛预防内镜治疗术后感染的临床疗效，从而为临床合理使用抗菌药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2019年3月 - 2020年12月于北京佑安医院住院治疗的肝硬化食管胃静脉曲张患者共96例，随机分为实验组和对照组，每组48例。

纳入标准：①肝硬化患者，肝功能Child-Pugh分级为A或B级；②经胃镜检查证实存在中重度食管胃静脉曲张，且适合接受内镜治疗；③一级预防或二级预防患者。排除标准：①大量腹水；②急诊内镜治疗；③存在感染征象，正在或接受内镜治疗前一周使用抗菌药物治疗；④存在内镜治疗禁忌症者；⑤头孢菌素过敏者；⑥拒绝签署知情同意书者。

剔除、脱落或中断标准：①病例纳入后出现病情波动不符合纳入标准的患者；②未完成治疗疗程的患者；③资料不全或中途转院不再配合治疗的患者；④治疗过程中应用了影响结果评价药物治疗的患者。

该研究已通过首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会的审批，批件号：京佑科伦字[2019]003号，术前患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 给药方法实验组患者遵循指导原则，选用注射用头孢呋辛（厂家：Esseti Farmaceutici s.r.l.，规格：750 mg），于术前30 min予1.5 g，ivgtt，后每8 h予0.75 g，ivgtt，用药时间不超过24 h。对照组患者遵循指南的前提下结合临床实际情况，术后即刻予头孢噻肟舒巴坦钠[厂家：湘北威尔曼制药股份有限公司，规格：1.5 g（头孢噻肟1 g和舒巴坦0.5 g）]3 g，q 12 h，ivgtt，疗程3 d，其他治疗同实验组。

1.2.2 内镜治疗内镜下硬化剂治疗或组织黏合剂注射治疗由高级内镜医生严格遵循标准化操作流程完成。

1.3 实验室指标

统计患者术前、术后24 h及72 h的体温、全血WBC、NEUT、N%，血浆CRP、PCT、血浆内毒素及血液细菌培养的结果。

1.4 感染诊断的判定标准

参考我国2015年版《脓毒症患者围术期管理的专家共识》及2017年版《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》对感染的诊断标准：①一般临床特征：发热（T ≥ 37.3 ℃）；低体温（T < 36 ℃）；HR >90次·min-1；精神状态改变；存在畏寒、寒颤等症状。②炎症反应指标：WBC、NEUT及N%增多，明显高于基础水平；CRP >两个正常标准差；PCT >两个正常标准差；血培养阳性。具备以上某些临床特点的患者，临床即可明确或怀疑为感染。但应除外非内镜治疗引起的感染。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析，非正态分布计量资料用中位数和四分位数间距表示，同期组间差异性比较采用Wilcoxon秩和检验，两组整体差异及变化趋势比较采用重复测量资料方差分析，样本率的比较采用χ2检验。将单因素分析差异有统计学意义的指标再行Logistic多因素回归分析，计算比值比（odds ratio，OR），分析独立危险因素。P< 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

本研究共纳入96例肝硬化食管胃静脉曲张患者，其中实验组48例，男性27例，女性21例，Child-Pugh A级34例，B级14例；对照组48例，男性34例，女性14例，Child-Pugh A级35例，B级13例。两组患者年龄、性别、肝功能分级、病因及合并基础疾病方面差异均无统计学意义（P> 0.05），详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general conditions between the two groups

2.2 术后感染率及发热率

参考本研究感染诊断标准，并结合入组肝硬化患者脾功能亢进导致血细胞减少的实际情况。最终确诊为内镜治疗术后感染患者两组各4例，两组间感染发生率无统计学差异（χ2= 0.000，P= 1.000）。内镜治疗术后72 h内发热患者（T≥37.3 ℃），实验组11例，对照组9例，两组间发热率比较差异无统计学意义（22.92%vs18.75%，χ2= 0.253，P= 0.802）。体温超过38.0 ℃患者，实验组1例，最高体温38.3 ℃；对照组2例，最高体温38.7 ℃。

2.3 实验室指标

入组患者所有观察指标均不符合正态分布。两组患者术后24 h WBC、NEUT、N%较治疗前均明显升高，且在术后72 h基本恢复至基础水平。术前两组患者N%均在正常范围内，术后72 h内实验组18例患者N%超过正常值上限，对照组15例超过正常值上限，差异无统计学意义（χ2= 0.416，P= 0.668）。术后72 h内，实验组CRP异常患者12例，对照组15例；实验组PCT异常6例，对照组15例；内毒素结果显示，两组各12例患者出现结果异常。两组患者术前、术后血培养结果均为阴性。

采用Wilcoxon秩和检验比较同期各观察点（术前、术后24 h及术后72 h）相关指标，体温、WBC、NEUT、N%及内毒素结果均无统计学差异（P>0.05），仅术后24 h CRP和PCT结果对照组略高于实验组（P= 0.021，P= 0.044）。采用重复测量方差分析比较两组患者相关观察指标，结果显示差异均无统计学意义（P> 0.05），且变化趋势相同，见表2。

表2 治疗前后两组患者实验室指标变化情况Tab 2 Changes of laboratory indicators between the two groups before and after treatment

2.4 内镜治疗术后发热患者的相关危险因素分析

96例患者中有20例术后出现发热。将发热与未发热患者进行比较，结果显示，患者是否合并基础疾病及是否为首次治疗的差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。进一步行Logistic回归分析结果显示，合并基础疾病（OR = 3.168）及首次治疗（OR = 6.764）均是导致内镜治疗术后发热的独立危险因素（P<0.05），见表4。

表3 食管胃静脉曲张内镜治疗术后发热的单因素分析Tab 3 Single factor analysis of fever after endoscopic treatment of esophageal and gastric varices

表4 食管胃静脉曲张内镜治疗术后发热Logistic多因素回归分析Tab 4 Logistic multivariate regression analysis of fever after endoscopic treatment of esophageal and gastric varices

3 讨论

内镜硬化剂和组织黏合剂注射治疗均是治疗食管胃静脉曲张的一线疗法[4-6]。虽然这种操作创伤程度较小，但相关研究[7]显示，该操作也较易引起菌血症。这与肝硬化患者门静脉压力增高导致肠道细菌移位并大量增生，机体不能有效清除肠道细菌产生的毒素以及肠道屏障功能异常等因素相关[8-10]。因此，内镜治疗时预防性使用抗菌药物是必要的。但目前国内关于抗菌药物预防内镜治疗术后感染的研究较少。本研究实验组使用头孢呋辛预防感染，该药属于第二代头孢菌素，为非限制使用级抗菌药物。对照组在遵循指南的前提下结合本院实际情况，选择头孢噻肟舒巴坦钠，疗程3 d，该药为三代头孢菌素+β-内酰胺酶抑制剂，属限制使用级抗菌药物，这与指南推荐药物选择及疗程略有差异。由于我院是以肝硬化患者为主要诊疗对象的专科医院，肝硬化失代偿期患者中G-杆菌引起感染占总感染率的60% ～ 70%，且对三代头孢耐药率较高，这与国内外多项研究结果相似[11]。另我院既往数据显示，该药疗程3 d与5 ～7 d临床疗效无显著性差异，且为加强临床抗菌药物合理使用管控，降低抗菌药物使用强度，因此选择该方案。

本研究结果显示，实验组患者术后发热主要集中于内镜治疗术后24 h，对照组术后发热无明显时间分布特性，这可能与两组患者起始应用抗菌药物时间及疗程相关。对照组2例患者术后体温超过38.0 ℃，实验组1例，这3例患者在内镜治疗过程中均发生了较为严重的消化道反应。张兴光等[12]报道未进行预防感染患者内镜治疗术后的发热率为44%，明显高于本研究中两组患者术后发热率。对患者各观察点血常规结果进行比较，显示两组患者在治疗后24 h内相关检验结果均出现一过性升高，多数患者在术后72 h内血常规结果恢复至基础水平，这可能为内镜治疗术后应激反应。由于肝硬化失代偿期患者常合并门静脉高压，血流不畅及单核巨噬细胞增生，导致脾脏淤血性肿大并伴有不同程度的脾功能亢进，引起血细胞减少[13]，因此，对于肝硬化患者而言，使用WBC或NEUT结果作为细菌感染的判断依据较普通人群特异性低。术前两组患者N%均在正常范围内，术后实验组与对照组异常率差异无统计学意义（χ2= 0.253，P=0.802），这与既往研究结果一致。

两组患者整体比较CRP及PCT差异无统计学意义，且变化趋势相同，仅术后24 h对照组CRP及PCT水平高于实验组（P< 0.05）。这同样与两组患者抗菌药物起始应用时间及疗程存在一定相关性，术前30 min应用头孢呋辛，可保证内镜治疗过程中药物在组织局部及血液中的浓度始终达到杀菌浓度，更有利于降低患者术后感染的发生，促使感染相关标记物恢复至基础水平。通过比较CRP及PCT异常人群，结果显示存在一致性，因此可协同对患者感染情况进行判断。参考相关指南、共识，并结合患者实际情况，实验组与对照组最终确诊为内镜治疗术后感染的患者各4例，感染发生率均为8.33%。部分发热或检验结果异常患者因未达到相关感染诊断标准，无法诊断为内镜治疗术后感染，相关结果异常考虑与患者术后应激反应相关。

Logistic回归分析结果显示，合并基础疾病以及首次治疗是导致内镜治疗术后发热的独立危险因素。对于合并糖尿病和（或）肿瘤的患者，由于免疫功能低下，中性粒细胞功能异常，吞噬和杀菌能力降低，单核细胞活力下降等，导致此类患者易发生感染。首次接受内镜治疗的患者，通常食管胃静脉曲张较为严重，手术操作时间较长，且使用硬化剂或组织胶剂量较大等因素，导致患者治疗术后更易出现发热。

综上所述，本研究结果显示术前应用头孢呋辛预防内镜治疗术后感染的临床疗效是可靠的。希望通过本研究引导抗菌药物规范化、合理化使用，遏制细菌耐药发生[14-15]，促进医疗资源的合理配置。