热毒宁注射液在儿童患者中的药物利用研究及合理应用

贾晨虹，张古英，李 卓，丁翔宇，安志华（.河北省儿童医院药学部，河北 石家庄 05003；.河北医科大学第一医院药学部，河北 石家庄 050000）

中药注射剂作为中医药产业不可或缺的一部分，打破了传统中药给药途径的限制，成为中药现代化的重要代表[1]。然而，由于中药成分复杂，临床研究数据缺乏，儿童患者在使用中药过程中常缺乏循证证据。热毒宁注射液是儿科常用的清热解毒类中药注射剂，主要成分为青蒿、金银花、栀子，辅料为聚山梨酯80。由于热毒宁注射液说明书用法用量中未给出5岁以下儿童的明确推荐剂量，而5岁以下不同年龄段的儿童生理特点各异[2]。本研究抽取某院2019年1月- 2020年12月期间应用热毒宁注射液的0 ～ 5岁患儿病历进行回顾性分析，评价热毒宁注射液在儿童患者中应用的合理性，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性研究方法，抽取2019年1月 - 2020年12月期间使用热毒宁注射液的0 ～ 5岁儿童患者病历766份，剔除24 h出入院及病历资料不全的病例共计6例，最终纳入760份病历。

1.2 评价依据及标准[1]

根据药品说明书以及《中药注射剂临床使用基本原则》、《中成药临床使用指导原则》评价0 ～ 5岁儿童使用热毒宁注射液的合理性：①适应证：热毒宁注射液可用于上呼吸道感染或急性支气管炎。②用法用量：给药频次为一天一次；溶媒为0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，且给药前后进行冲管，冲管液>20 mL；药液与溶媒体积比不高于1∶4；儿童用量0.5～ 0.8 mL·kg-1，日最高剂量≤10 mL。③用药疗程：上呼吸道感染疗程≤3 d，急性支气管炎疗程≤5 d。符合上述标准则判定为用药合理。

1.3 方法 [3-8]

按照患儿的体质量，以每10 kg为一个阶段，进行给药剂量的评价。

按照年龄分组，根据《新编药物学》（17版）将儿科患者分为4个年龄组，进行给药剂量评价。通过按年龄确定给药剂量的方法，由热毒宁注射液成人的限定日剂量（defined daily dose，DDD）折算儿童各年龄组的DDD值。1 ～ 6个月：DDD = 1/7成人DDD；7 ～12个月：DDD = 1/5成人DDD；1 ～ 3岁：DDD = 1/4成人DDD；4 ～ 5岁：DDD = 2/5成人DDD。

计算儿童药物利用指数（children drug utilization index，cDUI）：药物利用指数（drug utilization index，DUI）=用药频度（DDDs）/实际用药天数，用以评价临床合理用药。基于DUI评价成人用药剂量合理性的方法学原理，建立cDUI评价方法。儿童限定日剂量（children defined daily dose，cDDD）指在儿科治疗中用于药品主要适应证的单位体质量日剂量（或按年龄日剂量），cDUI =单位体质量用药总量（或按年龄用药总量）/（cDDD ×用药天数）。采用SPSS 22.0软件，对数据进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

760份病历中，男性患儿438例（57.63%），女性患儿322例（42.37%），年龄0.3 ～ 5.0岁，平均年龄（2.94±1.39）岁；体质量6.2 ～ 30.0 kg，平均体质量为（15.09±3.85）kg；平均用药时间（4.16±1.88）d。

2.2 用药合理性

根据已经建立的评价标准对760例患儿用药的适应证、给药频次、给药前后是否冲管、给药浓度、给药剂量、用药疗程6个方面进行合理性分析，纳入的760例病例中，给药频次和给药浓度的合理率为100%，适应证不适宜203例（26.71%），用药疗程不适宜182例（23.95%），给药前后未冲管11例（1.45%），给药剂量不合理2例（0.26%）。

2.3 不同年龄分组患儿给药剂量

根据《新编药物学》（17版）[3]将儿科患者分为4个年龄组，分别比较四个年龄分组患儿的平均给药剂量，详见表1。

2.4 不同体质量分组患儿给药剂量

计算三组不同体质量患儿给药剂量（mL），与说明书中给出的Ⅳ期临床试验中儿童的给药剂量（0.5 ～0.8 mL·kg-1）进行比较，结果显示低体质量患儿平均给药剂量偏差较大，剂量变异性较强，详见表2。

表2 不同体质量分组患儿给药剂量Tab 2 Dosage of children in different body weight groups

2.5 DUI

2.5.1 按年龄分组DUI根据成人DDD值按年龄折算儿童DDD值，根据公式：理论用药总量=理论总疗程×cDDD及cDUI =实际用药总量/理论用药总量，计算得出各年龄组的cDUI均大于1，详见表3。

表3 不同年龄组用药情况Tab 3 Medication situation in different age groups

2.5.2 按体质量分组DUI根据不同体质量分组（见表4），根据公式：理论用药总量=理论总疗程×cDDD及cDUI =实际用药总量/理论用药总量，计算得出各组的cDUI均大于1。

表4 不同体质量分组用药情况Tab 4 Medication situation in different body mass groups

3 讨论

3.1 适应证和禁忌症

本研究发现，热毒宁注射液在儿童患者中存在超适应证使用的现象，临床应用中常见的超适应证用药诊断包括：肺炎、川崎病、中耳炎、传染性单核细胞增多症等。国家药品监督管理局于2019年12月12日发布公告，热毒宁注射液药品说明书“禁忌”项下增加“2岁以下儿童禁用”的标注。由于本研究的时间跨度为2019 - 2020年，因此研究中包含了一些年龄< 2岁的患儿资料，但在临床应用中须严格把握用药适应证和禁忌症，保障儿童用药安全。

3.2 给药剂量需更加精准

本研究结果显示低年龄和低体质量患儿给药剂量差异性较大。原因可能与中药注射剂很少给出儿童各年龄段的给药剂量，通常根据医生个人经验用药有关。有研究[9]显示，热毒宁注射液的给药剂量增加与神经系统及心血管系统的不良反应风险呈正相关。与多个儿童药物利用研究[3,6,10]结果一致，从不同年龄组或体质量组分析，低年龄组/低体质量组患儿给药剂量偏大，用药疗程不足，而高年龄组/大体质量组的患儿用药剂量不足，且用药疗程过长。在本研究中，无论根据年龄还是根据体质量进行给药，cDUI的计算值均大于1，这提示热毒宁注射液在儿童中存在超剂量和超疗程使用的现象。

3.3 儿童应用中药注射剂应充分权衡利弊

随着中药注射剂的广泛应用，其引起的不良反应报告例次也逐年增多，尤其是婴幼儿和儿童，不良反应发生率和严重不良反应比例均较成人高[11]。中国已上市中药注射剂品种多，绝大多数说明书推荐给药剂量、给药频次、溶媒剂量范围偏大[12-13]，对于儿童患者又缺乏相应的给药剂量和临床试验数据，故给药剂量的差异性会导致不良反应发生风险和疗效的不确定性。因此，儿童患者应用中药注射剂时应在充分权衡利弊之后谨慎选择。

3.4 加强药学干预促进中药注射剂合理应用

中药注射剂由于成分复杂等原因，相较于口服的中成药制剂，不良反应发生率较高，且严重不良反应的发生率也较高。对中药注射剂的临床应用实施合理的干预措施可提高其临床应用的安全性和有效性[14-17]。由于在本研究期间热毒宁注射液说明书增加了“2岁以下儿童禁用”的禁忌症，我院药学部积极采取了药学干预措施：①及时向各科室发布2岁以下儿童禁用热毒宁注射液的书面文件通知，在为期一周的过渡期内，完全停止了热毒宁注射液在2岁以下儿童患者中的应用。②对中药注射剂的医嘱开展了专项点评，并每月将点评结果反馈并公示，并与医师进行沟通。③定期举行中药注射液剂合理应用及药物警戒相关的培训，以促进临床合理用药。④在处方审核系统中设置相应规则进行不合理医嘱限制。

综上所述，儿童作为用药的特殊人群，不同年龄阶段脏器功能和生理特点差异较大，更需要对给药剂量进行精准把握。虽然本研究建立的cDUI的评价方法能在一定程度上评价不同年龄和体质量的患儿用药情况的差异。然而，热毒宁注射液在儿童中应用的合理性还应兼顾药效学、药动学及药物安全性等方面，由于中药在体内过程较为复杂，个体差异较大，本研究方法还存在较大的局限性，还需要更多后续研究，更加客观和科学的对儿童合理用药进行系统的评价和分析。随着循证医学的发展，通过对真实世界的数据进行统计分析，从而为临床提供有针对性的改进和参考意见。