52例万古霉素致药物超敏反应综合征文献分析

吴光华，吕 萌，邢亚兵，马姝丽（郑州大学附属儿童医院药学部，河南 郑州 450018）

药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）也称药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一种罕见但可能致命的不良反应，死亡率约为10%[1]。DIHS于1966年被首次正式命名，可引起DIHS的药物有多种，包括但不限于抗惊厥药、抗生素、抗病毒药和抗抑郁药[1]。万古霉素是治疗耐药革兰阳性菌感染最有效的抗生素之一，其静脉给药可用于预防和治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）所致的菌血症、肺炎和皮肤软组织感染等[2]。近年来，陆续有万古霉素引起DIHS的病例报道。基于此，笔者就国内外相关文献进行统计分析，探讨万古霉素致DIHS的发生规律及特点，以期为临床认知和处理万古霉素致DIHS提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“万古霉素”、“药物超敏反应综合征”、“药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状”、“DRESS综合征”、“vancomycin”、“drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS）”、“druginduced hypersensitivity syndrome（DIHS）”等为关键词，分别检索中国知网、维普、万方、PubMed、Elsevier、EBSCO数据库，检索时间为各数据库自建库至2021年1月31日。纳入标准：（1）可获取全文且临床信息相对完整；（2）根据WHO-UMC不良反应因果判断标准[3]，万古霉素与DIHS发生具有相关性。排除标准：（1）综述类文献；（2）重复报道；（3）无法获取全文；（4）文献语种非英语或中文。共纳入43篇文献[4-46]，其中英文文献40篇，中文文献3篇，共涉及52例患者。首例万古霉素致DIHS报道发表于1997年[10]，自2016年后该不良反应报告明显增多，高达26篇。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，提取患者年龄、性别、原发病、过敏史、万古霉素用法用量、不良反应发生时间、临床表现、实验室检查结果、治疗及转归等信息，录入Excel表格并进行统计分析。

根据2007年欧洲严重皮肤不良反应登记处（European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reaction，RegiSCAR）发布的评分系统，对收集到的病例进行评分：> 5分为确诊病例，4 ～ 5分为疑诊病例，2 ～ 3分为潜在病例，< 2分为非DIHS病例。若文献中已有评分则直接采纳其评分；若无评分，由研究者根据病例描述进行评分。

2 结果

2.1 患者性别与年龄

52例患者中，男性35例（67.31%），女性17例（32.69%）；年龄最小者22个月，最大者88岁，年龄不详1例，发生DIHS的患者中，≥60岁患者较多（36.54%）。详见表1。

2.2 患者原患疾病

患者原患疾病均为感染性疾病，感染部位以骨、关节为主，共计16例次（29.09%），其次为循环系统感染（10例次，18.18%）和围手术期手术部位感染（8例次，14.54%）。详见表2。

表2 患者原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases of patients

2.3 患者过敏史

52例患者中，7例有过敏史（13.46%），其中对青霉素过敏4例，对食物、头孢及非甾体类药物过敏各1例。

2.4 给药剂量、途径及血药浓度

11例患者详细记录了万古霉素用量，均符合说明书规定。给药途径方面，1例患者为持续静脉输注，3例患者关节置换术中使用万古霉素骨水泥，余均为静脉滴注给药。11例患者提及血药浓度，10例患者血药浓度在正常范围内，1例采用持续静脉输注的患者，血药浓度范围为20.4 ～ 30.8 μg·mL-1。

2.5 DIHS发生时间

52例患者中，万古霉素致DIHS发生时间最短为1 d，最长为49 d，其中2例（3.85%）发生在用药7 d之内，5例（9.61%）发生在用药8 ～ 13 d，45例发生于用药2周后（86.54%）。

2.6 DIHS临床表现和实验室结果

DIHS主要临床表现有皮疹、发热并累及多个系统/器官，详见表3。实验室检查外周血嗜酸性粒细胞增多和异型淋巴细胞增多者分别为44例（84.62%）和17例（32.69%）。20例患者行皮肤活检，组织病理显示淋巴细胞和/或嗜酸性粒细胞浸润、真皮层水肿、血管周围炎症等；1例行肾活检，表现为急性肾小管坏死；1例行回肠和结肠活检，结果示炎性改变；1例行心肌组织活检，结果示嗜酸性粒细胞坏死性心肌炎。18例患者行病毒检测，其中5例人疱疹病毒（HHV）6型再激活，1例EB病毒再激活。5例患者人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）阳性。5例患者万古霉素皮肤点刺试验阳性。RegiSCAR评分2 ～ 3分患者2例（3.85%），4 ～ 5分19例（36.54%），> 5分31例（59.61%）。

表3 DIHS累及系统/器官和主要临床表现Tab 3 Systems/organs involved in DIHS and major clinical manifestations

2.7 处理及转归

52例患者诊断DIHS后均停用万古霉素，47例好转，3例死亡，分别死于心肌炎并发心衰、肝衰和巨细胞病毒结肠炎，2例转归不详。好转患者中5例未给予任何治疗，停药后自行好转，34例给予糖皮质激素，2例给予糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗，3例给予抗组胺药或外用激素类，1例因肝衰竭行肝脏移植，1例给予环孢素，1例糖皮质激素治疗无效后换用环孢素。

3 讨论

3.1 万古霉素致DIHS的机制

万古霉素致DIHS的机制尚未完全阐明，目前认为主要有3种机制。第一种机制认为可能与遗传药理学有关。研究[47]发现在汉族人群中，别嘌醇和卡马西平与HLA之间具有相关性。Konvinse等[48]研究发现在欧洲人群中，HLA-A*32:01等位基因与万古霉素引起的DIHS强烈关联；然而本研究中5例患者HLA基因位点均不相同。第二种机制认为该反应与T细胞介导的迟发型免疫反应有关，可能为其关键因素[49]，本文5例患者皮肤点刺试验阳性证明了这一点。第三种机制可能为病毒再激活。DIHS患者可能被再激活的病毒包括：HHV-6/7、EB病毒和巨细胞病毒等，病毒激活可能为致敏药物引起机体免疫抑制的结果，本文6例患者病毒抗体滴度增加，这与上述机制相符。

3.2 万古霉素致DIHS的临床表现

DIHS通常发生在首次用药后2 ～ 6周，若患者再次使用致敏药物，症状可能会很快出现且病情严重。发热多为DIHS的前驱表现，温度波动于38 ～ 40 ℃，1 ～ 2 d后出现皮疹，皮疹多为斑丘疹或麻疹样，最初累及面部、躯干或上肢，之后可扩散至下肢或全身[49]。约25%患者会出现面部或眼眶水肿，这对疾病的诊断具有一定意义。本研究中所有患者均出现皮疹，48例（92.3%）患者伴有发热，近半数患者有面部或眼眶水肿。

研究发现，与其他抗生素相比，万古霉素引起的DIHS更容易出现肾损伤（发生率55% ～ 75%）[50-51]，本研究中35例（67.31%）患者累及肾脏。万古霉素谷浓度> 15 μg·mL-1是肾毒性的独立危险因素，但其与DIHS的关系尚不明确[6]。本研究中2例患者万古霉素谷浓度> 15 μg·mL-1，1例[36]文中备注万古霉素谷浓度位于正常范围，另1例[27]为持续输注时的血药浓度，由此推断万古霉素谷浓度与DIHS之间似乎无相关性。DIHS累及心血管系统时可表现为两种特殊类型，一种为心包炎，临床症状轻微，且具有自限性；另一种为急性坏死性嗜酸性粒细胞心肌炎，可影响左心功能，死亡率高达50%[52]，本文1例患者死于DIHS并发的坏死性嗜酸性粒细胞心肌炎[30]。DIHS引起的肺损伤表现多样化，可从轻度的亚临床症状到危及生命的呼吸窘迫综合征。

3.3 万古霉素致DIHS的治疗

DIHS治疗的关键在于早期识别和停用万古霉素，并尽量避免使用其他抗菌药物，因为药物间的交叉反应可能加重病情，已有多篇文献报道替考拉宁与万古霉素间存在交叉过敏反应[4,12,28]。

目前缺乏关于DIHS治疗策略的随机对照研究，然而全身用糖皮质激素被认为是治疗DIHS的金标准，推荐口服 1.0 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1泼尼松或等效的其他糖皮质激素，对于重症患者可给予30 mg·kg-1·d-1甲泼尼龙冲击治疗 3 d[49,52]。当症状和实验室检查指标改善后，应在6 ～ 8周内缓慢减量以避免疾病复发。本研究中有5例患者激素减量过程中病情复发[13,16-17,24-25]。对激素治疗无效或不能耐受激素治疗的患者，环孢素可作为二线治疗，文献推荐用量为3 ～ 5 mg·kg-1·d-1，疗程3 d ～ 6个月[5]。本文2例患者经环孢素治疗后好转，用量分别为3 mg·kg-1·d-1和200 mg·d-1，疗程5 ～ 7 d[19,42]。静脉注射免疫球蛋白可联合糖皮质激素进行治疗，目前尚缺乏足够证据支持其单药治疗DIHS[52]。

综上，万古霉素引起的DIHS是一种严重的不良反应。临床医生和药师应加强用药监护，一旦出现发热、皮疹、多脏器损伤及嗜酸性粒细胞增多，应警惕DIHS的发生。早诊断，及时停药，严重者给予系统用糖皮质激素是治疗DIHS的关键。