基于决策树模型的3种药物治疗艰难梭菌感染成本-效果分析

刘书衡，崔向丽，张志琪，徐菀佚，郭晓龙，李 婧（首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050）

艰难梭菌是一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌。临床上约15% ～ 25%的抗菌药物相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD），50% ～ 75%的抗生素相关性结肠炎和95% ～ 100%的伪膜性肠炎（pseudomembranous colitics，PMC）是由艰难梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）引起[1]。我国CDI发病率正在逐年攀升，艰难梭菌已成为医院获得性感染的主要致病菌之一[2]。CDI的高危因素包括长期使用广谱抗菌药物、患有严重基础疾病、使用免疫抑制剂或免疫低下等[3]。各国对于CDI治疗均有指南推荐[3-7]，主要治疗策略包括甲硝唑、万古霉素、非达霉素和粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）。非达霉素是大环内酯类窄谱抗生素，于2011年上市用于治疗CDI，目前在美国为CDI一线治疗药物[7]，但在中国未上市。FMT在指南中仅推荐用于复发CDI的治疗[3-5,7]。指南中推荐的各种治疗药物治愈率和复发率均存在差异，且价格差异较大。目前国外已有相关药物经济学研究[8-14]，多数研究支持非达霉素治疗初始CDI更具成本-效果优势，FMT治疗复发CDI更具成本-效果优势。这些国外经济学研究结果与我国相关指南存在差异。本研究将构建决策树模型对3种药物治疗CDI进行成本-效果分析，旨为临床选用经济性的CDI治疗方案提供卫生经济学参考。

1 资料与方法

1.1 纳排标准

纳入标准：①研究类型：随机对照试验或回顾性观察性临床研究；②研究人群：成年CDI患者；③治疗策略包括甲硝唑、万古霉素、非达霉素和FMT。

排除标准：①综述、个案、会议摘要、非中英文文献、无全文的文献；②研究的干预措施为非指南推荐的治疗策略（如益生菌等）。

1.2 文献检索和筛选

系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、万方、维普数据库，以“metronidazole”、“vancomycin”、“fidaxomicin”、“Clostridium difficileinfection”、“effectiveness”、“甲硝唑”、“万古霉素”、“非达霉素”、“艰难梭菌感染”、“有效性”为检索词。检索时间为各数据库建库至2020年12月31日。

1.3 模型结构

本研究采用决策树模型对3种治疗药物进行成本-效果分析。所用软件为TreeAge Pro 2011版。决策树模型见图1。

1.3.1 模型时限根据各国指南推荐，单个治疗疗程为10 d，治疗5 d未见好转则判断为治疗失败，需要调整治疗方案。本研究模型研究时限为30 d。

1.3.2 模型决策分支在本模型中，治疗方案按照甲硝唑→万古霉素/非达霉素→FMT顺序升级。当甲硝唑治疗失败或复发时，采用升级方案；万古霉素或非达霉素治愈后的首次复发使用原方案，治疗失败采用升级方案。

1.3.3 模型终点本模型中最多模拟两次复发，治疗方案依序升级至FMT为止，FMT治疗后得到治愈或治疗失败两种结局，模型结束。

1.4 模型参数

1.4.1 成本参数本研究采用医疗机构视角，成本参数为直接医疗成本。药品成本主要通过北京市阳光采购平台（http://yp.bjmbc.org.cn/view/index/guide.html）和美国一家购药网站（http://www.pharmstore.com）获得。获得时间为2020年12月31日。每种药品选取中间价格计算平均成本。价格上下限取决于厂家报价。在网站上仅有一种药品的，上下限取5%浮动。相关住院成本根据我院HIS查询，包括床位费、医事服务费、护理费、空调费和CD毒素检测费。由于研究时限仅为30 d，故成本不考虑贴现。见表1。

表1 本研究相关成本Tab 1 Costs associated with the study

1.4.2 效果参数本模型中终节点分为治愈和治疗失败，不考虑归因于CDI的死亡。治疗效果的指标以治疗方案是否治愈CDI为判断依据，治愈和持续治愈赋值= 1，治疗失败赋值= 0。

1.4.3 概率本研究各个治疗方案对于首次发作的CDI和复发CDI的治愈率、复发率来源于文献研究。本研究共纳入文献22篇，其中包含甲硝唑的文献4篇，包含万古霉素的文献7篇，包含非达霉素的文献4篇，包含FMT的文献15篇。本模型中不考虑CDI相关的死亡率。概率参数见表2。

表2 本研究相关概率分布Tab 2 Distribution of correlation probability associated with the study

1.4.4 每单位效果的意愿支付阈值本研究采用问卷形式对医疗机构工作人员及患者家属进行意愿支付阈值（willingness to pay，WTP）调查。回收有效问卷62份，结果显示70.97%的被调查者WTP不超过每单位效果5000元，而25.81%的被调查者WTP高于每单位效果10 000元。中位数为每单位效果5000元。

2 结果

2.1 成本-效果分析

通过增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）分析，万古霉素方案相比甲硝唑方案产生了负ICER，而非达霉素方案相比甲硝唑方案的ICER为每增加1%治愈率，费用增加约58 310元。甲硝唑方案相比万古霉素方案更具成本效果，若WTP > 58 310元，则非达霉素方案更具成本效果。详见表3。

表3 成本效果分析结果Tab 3 Analysis results of cost effectiveness

2.2 单因素敏感性分析

对3种治疗药物的治愈率、复发率、成本进行单因素敏感性分析，结果显示，甲硝唑的治愈率（pMETC）和复发率（pMETR）、万古霉素价格（cVAN）、万古霉素用于复发CDI的治愈率（pVANC2）和复发率（pVANR2）是对结果影响较大的因素。见图2。

图2 单因素敏感性分析飓风图Fig 2 Tornado chart of single factor sensitivity analysis

2.3 概率敏感性分析

假设3种药物的治愈率和复发率变化服从β分布，药品及住院相关成本变化服从γ分布，各参数通过1000次蒙特卡洛模拟进行成本-效果概率敏感性分析，得到成本-效果可接受曲线（图3）和甲硝唑-万古霉素方案对比万古霉素方案的成本-效果散点图（图4）。当每单位效果的WTP < 1000元时，甲硝唑方案成为最优方案的概率> 97.6%，万古霉素方案为最优方案的概率< 2.4%。而随着每单位效果的WTP的增加，甲硝唑方案成为最优方案的概率不断下降，非达霉素方案概率不断上升，万古霉素方案随WTP变化不大。当每单位效果的WTP达到53 317元时，非达霉素方案与甲硝唑方案成为最优方案的概率持平，均为47.8%。在WTP为每1%治愈率5000元的情况下，甲硝唑方案具有成本-效果的概率是93.5%。

图3 成本-效果可接受曲线Fig 3 Cost-effectiveness acceptability curve

图4 甲硝唑对比万古霉素成本-效果散点图Fig 4 Cost effectiveness scatter plot of metronidazole vs vancomycin

3 讨论

艰难梭菌是院内肠道感染的常见致病菌之一，若不经过规范治疗，严重者将引发伪膜性肠炎，且伴有中毒性巨结肠、肠穿孔、感染性休克，甚至导致死亡[3]。目前世界上对CDI的治疗方案除常见的甲硝唑、万古霉素、非达霉素、FMT外，还包括万古霉素减量给药方案（125 mg，q 6 h，10 ～ 14 d → 125 mg，q 12 h，7 d → 125 mg，qd，7 d → 125 mg，1次/2 ～ 3 d，2 ～ 8周），口服替考拉宁（100 ～ 200 mg，bid），硝唑尼特（500 mg，bid）和贝洛托舒单抗（10 mg·kg-1，单次给药）。国内外指南的主要区别有：①中国指南推荐的治疗方案相对较少，仅有甲硝唑、万古霉素和FMT，而国外指南包括非达霉素、硝唑尼特、贝洛托舒单抗等；②中国指南中甲硝唑在CDI治疗中的优先级更高，作为CDI首选治疗药物，而国外指南已不再推荐甲硝唑作为CDI的一线治疗药物。

近年来，国外对于CDI治疗药物的经济学研究较多，且质量较高。这些研究[8-14]表明：非达霉素或万古霉素相比甲硝唑在CDI初始治疗时更具成本-效果优势，FMT是复发CDI最具成本-效果优势的治疗方案。但经济学研究中的成本参数往往与当地的医疗政策相关，故国外经济学研究的结论不能直接应用于中国，需要结合中国实际情况重新评估。目前国内尚无CDI治疗相关的药物经济学研究，本研究为首次探索。

本研究运用药物经济学评价方法，构建决策树模型对3种CDI治疗药物进行成本-效果分析。决策树模型适用于研究时限很短的短暂疾病的药物经济学评价，如急性感染等[36]。CDI病程较短，药物治疗疗程仅10 d，根据病情的变化需要及时调整治疗方案，因此相比马尔科夫模型，决策树模型更适用于CDI的研究。本研究使用药物治愈率、复发率和成本作为变量，采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析对成本-效果分析结果进行验证，分析结果与基础分析结果基本一致，因此本研究的分析结果较为稳健，具有较高的可信度。本研究采用增量成本效果对治疗方案的优劣进行对比。相比甲硝唑方案，万古霉素方案具有绝对劣势，而非达霉素方案产生了每单位效果58 310元的ICER。根据本研究中的问卷调查，得到WTP为每1%治愈率5000元，此条件下甲硝唑方案具有成本-效果的概率是93.5%。

本研究结果显示甲硝唑作为CDI初始治疗方案相比万古霉素或非达霉素更具成本-效果优势，但并非说明甲硝唑单药治疗CDI的效果优于万古霉素或非达霉素。临床医生可根据实际情况灵活用药。本研究的结论从药物经济学的角度支持了中国CDI指南的推荐方案，甲硝唑是最有经济性的治疗方案，可作为CDI的首选药物。

本研究也存在一定的局限性：①决策树模型本身存在一定缺陷。CDI较易复发，每次复发都会使决策树模型的结构变得更为复杂，因此能够模拟的复发次数有限，对于多次复发的患者，决策树模型分析效果不佳。②缺乏国内相关研究数据，药物模型中的概率主要来源于国外文献，因不同地区药物敏感性可能存在差异，故治愈率和复发率的统计存在选择偏倚。期待国内高质量临床研究提供相关数据。③在本研究中，没有根据研究人群的特征进行更详细的划分，如CDI的严重程度、是否合并其他疾病、是否并用其他可能存在影响的药物等。在以后的研究中，将考虑进一步明确分析的人群和亚组的基线特征，进行更有针对性的药物经济学评价。