局限期小细胞肺癌一线治疗后早期肿瘤退缩与预后的相关性研究*

谢晓慧，李鑫，李川，张纱纱，陈娟，罗兴波，姚文秀

610500 成都，成都医学院 临床医学院(谢晓慧、陈娟、罗兴波);610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 肿瘤内科(李鑫、李川、张纱纱、姚文秀)

据统计，2018年全球有1 810万人被确诊为癌症，960万人死于癌症[1]，其中肺癌仍然居于癌症发病率和死亡率的第一位。小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)约占肺癌的15%～20%，是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，侵袭性强，在初次诊断时仅约1/3的患者处于局限期[2-3]。美国退伍军人医院肺癌研究组将局限期小细胞肺癌(limited stage-small cell lung cancer,LS-SCLC)定义为可以安全地给予根治性放疗剂量,除外由于多发肺结节太广泛的T3～T4或肿瘤/淋巴结体积太大无法包含在一个可以耐受的放疗计划中。SCLC对放化疗敏感，肿瘤退缩快、退缩幅度大，客观缓解率(objective response rate,ORR)高，约为60%～70%[4]。但LS-SCLC增殖速度快，易复发和转移，患者的中位总生存期约为20个月，5年生存率低于15%[5]。所以，寻找一个有效的早期疗效预测指标十分重要。Piessevaux等[6]在2009年首次提出了早期肿瘤退缩(early tumor shrinkage,ETS)这个概念，他们的研究认为接受西妥昔单抗联合或不联合化疗的转移性结直肠癌患者第6周的肿瘤退缩情况与患者的预后相关。自ETS提出以来，研究者们对ETS在结直肠癌、胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等病种中进行了不断地探索[7-10]。目前，ETS定义为治疗开始后第一次疗效评估时(通常是第6～8周)靶病灶最长直径之和与基线靶病灶直径之和的相对变化百分比[7]。但是由于病种及治疗方式的不同，许多研究对ETS的定义有所不同。在转移性结直肠癌的研究中，有的研究认为在治疗后第8周靶病灶至少缩小20%，有的研究认为至少缩小30%，有的研究认为在治疗后第6周至少缩小20%。总体而言，肿瘤缩小达到ETS与结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌患者良好的生存结局相关[7-10]。ETS情况与肿瘤对一线治疗的敏感性相关，可反映肿瘤的生物学行为，从而为后续治疗提供一定的临床指导价值。但是在LS-SCLC患者中，目前尚缺乏对ETS的定义及ETS与生存结局的相关性研究的探索。基于ETS在其他病种中取得的阳性预测价值，本研究将探索LS-SCLC患者初次疗效评价时肿瘤退缩的最佳临界值，并探索该最佳临界值与LS-SCLC患者临床结局的相关性，希望可以为临床决策和治疗策略的制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2013年1月1日至2017年6月30日我院诊治的LS-SCLC患者资料。患者入组标准如下：1)均经细胞或组织学明确为SCLC；2)初始分期包括支气管镜活检，胸腹部CT，颅脑MRI或CT，骨扫描，根据AJCC第八版分期为局限期;3)治疗方式：接受2周期及以上的依托泊苷或伊立替康联合铂类化疗，联合或未联合胸部放疗及预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation,PCI)；4)至少有一个可测量的靶病灶；5)在初始治疗后6～10周进行了第1次影像学复查；6)患者无其他严重基础疾病，体力状况ECOG评分0～2分。

1.2 影像学资料处理

靶病灶的测量在CT进行，由一名影像科医生与一名临床医生共同测量肺部病灶及阳性淋巴结大小，本研究将淋巴结短径大于1 cm定义为阳性淋巴结，根据RECIST 1.1，靶病灶总和不超过5个。在初次接受化疗或放疗前一个月内的靶病灶直径(本研究中定义为：原发肿瘤最长径+阳性淋巴结的短径之和)之和为基线值；在初次治疗开始后的6～10周进行第一次复查，计算初次复查时的靶病灶直径之和与基线靶病灶直径之和的相对变化百分比。

1.3 观察指标

研究者对每位入组患者进行电话随访或短信随访，观察指标为患者的OS。OS定义为从诊断日期至患者死亡或末次随访时间(以月为单位)。

1.4 统计分析

采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计学处理，使用双向 Fisher 精确检验或卡方检验分析了二分变量组之间的差异。在连续性变量中，采用独立样本t检验进行统计。采用Kaplan-Meier法计算总生存期，以Logrank 检验比较组间生存差异。基于 Pearson 相关分析及Spearman 相关分析评价ETS情况与生存结局的相关性。进行ECOG评分、吸烟状态、年龄(≥60岁vs<60岁)、性别、初始肿瘤直径、是否达到75%的化疗剂量、是否行PCI、肿瘤的T分期、N分期、是否行胸部放疗、ETS 与非 ETS等行单因素Cox回归模型进行预后分析。ECOG评分、初始肿瘤直径、是否行胸部放疗、是否行PCI、ETS 与非 ETS等行多因素分析Cox回归模型对总生存期进行多变量分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床特征

根据纳入排除标准，本研究共纳入94名患者。患者的中位年龄为56岁(范围:40岁～78岁)，男性占比65.96%，女性占比34.04%。其中13名在整体治疗期间均未接受胸部放疗；剩余81名中有12名在初次疗效评估前开始行胸部放疗。其中未达到ETS组的患者中，有2名患者接受胸部放疗，剂量：2Gy/f×f，qd，中位生物有效剂量(biological effective dose,BED)剂量分别为24 Gy、60 Gy。达到ETS组的患者中，有10名患者接受胸部放疗。1例患者在治疗开始时接受了4Gy/f×3f，qd，后患者更改放疗方案为1.5Gy/f×14f，bid；1例患者在治疗开始时接受了3Gy/f×3f，qd，后患者更改放疗方案为2Gy/f×15f；其中3名患者在治疗开始后接受1.5Gy/f，bid，其余5名患者分别接受2Gy/f，qd、1.8Gy/f，qd、2.6Gy/f，qd。BED剂量为42.1 Gy。共有27名患者接受PCI，PCI开始时间均于初次疗效评估之后。71位患者达到ETS，另外23位患者未达到ETS。通过组间比较，两组间患者的年龄、性别、吸烟情况、初始肿瘤直径、化疗周期及方案、是否放疗、放疗开始时间与疗效评估时间的关系差异无统计学意义(表1)。

2.2 入组患者ETS情况

94名患者的基线资料和初次复查时靶病灶直径之和与基线直径之和的相对变化百分比的情况见表1和图1。总体范围为-95.69%至+2.84%，ETS平均值为-47.93%(95%CI：43.77%～52.08%)。通过ROC曲线和Youden’s指数计算出ETS的cut off值。ROC曲线下面积=0.633。根据Youden’s指数(一种用于总体诊断有效性的常用量度，计算公式为(灵敏度+特异度-1)，选择Youden’s指数=最大值所对应的ETS值为cut off值，本研究约登指数=0.246，这时的灵敏度=0.865，特异度=0.619，这时所对应的ETS值为37.95%，因此将本研究中ETS的临界值定义为38%。

图1 患者早期肿瘤退缩情况

计算出初次复查时靶病灶直径之和与基线直径之和的相对变化百分比预测OS的最佳临界值为38%，因此，我们定义退缩程度达到38%则判定为ETS，并进一步进行ETS组(ETS≥38%)与非ETS组(ETS<38%)的组间比较(表1)。

表1 患者临床特征

2.3 不同肿瘤退缩情况与患者总生存期的相关性

入组患者的中位OS为37.17月(95%CI:22.57月～51.77月)。图2显示了ETS<38%和ETS≥38%组患者的生存曲线，两组生存时间有统计学差异。ETS≥38%组的中位OS为45.63个月，显著长于ETS<38%组的15.87个月[ETS≥38%:45.63个月(95%CI:15.47个月～75.80个月)，ETS<38%:15.87个月(95%CI:8.63个月～23.09个月);Logrank:χ2=8.837，P=0.003]。

图2 早期肿瘤退缩与生存期的相关性

2.4 ETS情况与OS 的相关性

Spearman相关性分析显示ETS与OS存在有统计学意义的相关性(Spearman 相关系数= 0.332，P=0.001)(图3)。

图3 两组患者的生存曲线

2.5 潜在预后因素的 Cox 回归分析

ECOG评分、吸烟状态、年龄(≥60岁vs<60岁)、性别、初始肿瘤直径、是否达到75%的化疗剂量、是否行PCI、肿瘤的T分期、N分期、是否行胸部放疗、是否达到ETS 等进行Cox回归模型预后分析，结果显示胸部放疗与是否达到ETS为影响LS-SCLC患者总生存的独立因素(P<0.05,表2)。将单因素分析中有统计学意义的因素及ECOG评分、是否行PCI、肿瘤初始直径纳入多因素预后分析，结果显示，胸部放疗与是否达到ETS为影响LS-SCLC患者OS的独立因素(P<0.05,表3)。

表2 COX单因素回归分析

表3 COX多因素回归分析

3 讨 论

SCLC对放化疗敏感，客观缓解率高，缓解率可达到约60%～70%，初次疗效评估时肿瘤退缩的情况可反映患者对初始放化疗的敏感程度。但是SCLC恶性程度高，具有快速生长、侵袭性强和易发生早期转移等特点，因此SCLC患者的5年生存率低，仅有6.3%[11]。目前免疫治疗已在小细胞肺癌中取得了突破性的进展，但是免疫治疗与LS-SCLC的治疗方式和治疗时间的结合仍在探索中。因此，在治疗早期，找到对总生存期有效的预测指标，对后续的临床诊疗决策十分重要。

我们的研究结果表明，不同患者的ETS情况存在明显的异质性，有71例患者肿瘤退缩达到了ETS，另外23例患者没有达到ETS。达到ETS与未达到ETS两组患者在年龄、性别、吸烟情况、初始肿瘤直径没有明显的相关性。这与目前的相关临床研究相吻合，如Siker等[12]、Woodford等[13]认为肿瘤的消退情况与初始肿瘤体积没有明显的联系。两组在化疗周期及方案、是否放疗、放疗开始时间与疗效评估时间关系之间无明显差异。本研究中存在同期放疗患者，而本文研究主要指标为是否达到ETS与预后的相关性，在进行初次疗效评估前，理论上放疗可能会影响患者肿瘤退缩情况，但并未有相关文献对其对早期肿瘤退缩情况的影响及影响力度进行详细报道，而在本文中，通过对是否达到ETS的两组患者在评估前是否进行放疗进行卡方检验，结果显示差异无统计学意义。但本研究纳入病例数有限，且组间例数相差较大，还需要进一步扩大研究数据证实。通过K-M分析及COX多因素回归分析得出，是否达到ETS与预后存在相关性。在次要研究指标中，进行胸部放疗可改善患者预后。我们的研究认为ETS情况与患者的OS存在相关性，本研究根据Youden’s指数确定了LS-SCLC一线治疗后ETS的最佳临界值为38%，ETS≥38%组患者的中位OS明显长于ETS<38%组，差异有统计学意义。因此，我们将初次复查时肿瘤退缩达到38%定义为ETS。ETS组可反映肿瘤对一线治疗的敏感性，并且在某种程度上与所用抗肿瘤治疗方案的疗效有关。未达到ETS组的患者可以通过未来的前瞻性探索，适当变更全身治疗方案，如联合免疫治疗，或者尽早联合胸部放疗，提高肿瘤的反应率。另一方面，初始敏感性也可以从更广义的角度反映肿瘤生物学，初次疗效评价时的肿瘤退缩情况与后续治疗方案的疗效也有相关性。Wainberg等[14]的研究结果提示，一线治疗可以使肿瘤对二线治疗敏感，并为后续的治疗创造有利的前提条件。在FIRE-3研究中也发现了 PFS 和 PFS2nd的相关性[15]。因此，可以认为肿瘤生物学及对一线治疗的敏感性对于接受二线或后线治疗的患者的结局起着重要作用。

本研究的局限性在于，ETS是在初次疗效评价时基于影像学靶病灶大小变化的疗效评价指标，不足以完全反应肿瘤对治疗的动力学过程，如肿瘤反应与时间的结合[16]，肿瘤退缩的模式，同心收缩和非同心收缩[17]，基于影像学的形态反应[18]等因素都与患者的预后相关。迄今为止，我们暂时缺乏前瞻性研究来判断ETS能否作为LS-SCLC患者预后的疗效替代指标。免疫时代的来临，SCLC患者的生活质量和生存时间获得了极大的改善，但更精准的疗效的预测指标仍在探索，未来的研究可能更需要结合更多的因素来探索ETS作为早期疗效指标的意义。

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