川芎嗪保留灌肠治疗溃疡性结肠炎的疗效观察

向华 傅怡悦

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）为一种临床常见的非特异性炎症性疾病，好发于直肠、左半结肠的黏膜及黏膜下层，以腹痛、腹泻、黏液脓血便等为主要症状，常反复发作，迁延难愈，病程较长，还可能诱发癌变，被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一［1］。UC的发病机制尚未完全明确，现代医学多采用水杨酸制剂、糖皮质激素或免疫抑制剂等药物治疗，但疗效欠佳且不良反应多、复发率高，长期使用还易产生耐药性［2］。近年来，中医药及其相关制剂在临床的应用越来越广泛，其副作用少、安全性高等优点逐渐受到关注［3］。UC患者多存在血液高凝状态和肠道微血栓，会诱发肠黏膜坏死并促进溃疡形成，有学者认为血液高凝状态是UC的重要致病机制之一，可作为临床治疗UC的一个方向［4］。川芎嗪又名天然四甲基吡嗪，是从中药川芎中分离提纯出的生物碱单体，是中药川芎的主要有效成分，能够有效改善血液高凝状态，符合UC的治疗机制［5］。本研究采用病例对照研究探讨川芎嗪保留灌肠的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年12月至2020年12月在本院消化科门诊或住院治疗的UC患者68例。（1）纳入标准：符合UC［6］的诊断标准；签署知情同意书。（2）排除标准：克罗恩病及缺血、肿瘤等因素引起的结肠炎；合并严重心、肺、肾等器质性病变；患有精神疾病者；合并其他消化道恶性疾病者；入组前1个月内接受过相关治疗的UC患者；药物过敏者。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各34例。观察组，男18例，女16例；年龄23～69岁，平均（44.53±7.42）岁；病程7个月～12年，平均（4.28±2.35）年；对照组，男19例，女15例；年龄29～69岁，平均（46.68±7.06）岁；病程9个月～12年，平均（4.61±2.15）年。两组的性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 （1）对照组：予以常规治疗，美沙拉嗪肠溶片（规格：0.25 g×24 s，葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148）口服，0.5 g/次，3次/天。（2）观察组：在对照组的基础上，予以10 mL盐酸川芎嗪（规格：40 mg：10 mL/支，华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11022166）+100 mL温水灌肠，2次/天，灌肠液的温度控制在40 ℃左右，插肛管深度25～30 cm。14天为1个疗程，共治疗2个疗程，疗程间隔1周。其中，第2疗程观察组灌肠1次/天，于睡前进行。

1.3 观察指标 （1）结肠黏膜病变情况：采用电子结肠镜（南京恒腾电子科技有限公司，CF-H290I），根据Baron内镜评分［7］评估。其中，正常黏膜记0分；血管纹理模糊、黏膜无出血或者充血为黏膜轻度病变，记1分；黏膜颗粒样改变、接触性出血为黏膜中度病变，记2分；黏膜溃疡、自发性出血为重度病变，记3分。（2）疾病活动指数（disease activity index，DAI）［8］评分：共有腹泻、便血、黏膜表现、医师评估病情四项，每项0～4分，各项评分之和为DAI总分，0～2分为症状缓解，3～4分为炎症轻度活动，5～10分为中度活动，11～12分为重度活动。（3）炎症因子水平：采用全自动生化分析仪（贝克曼公司，AU5800）和酶联免疫吸附法（ELASE）检测血清白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核因子-KB（NFKB）水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。（4）内皮功能及血小板凝溶胶蛋白（gelsolin）、血小板黏附率（PADT）：采用放射免疫法测定内皮素-1（ET-1），采用硝酸还原酶比色法测定一氧化氮（NO）水平，双抗体夹心法测定血小板gelsolin水平，ELASE法测定PADT，试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。（5）营养指标：采用全自动模块血液分析仪（希森美康公司，XN10），双缩脲比色法测定血清总蛋白（TP）、血红蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（PA）含量，试剂盒由深圳子科生物科技有限公司提供。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，两两比较行t检验，组内比较采取配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组的Baron内镜评分、DAI评分比较 治疗后，两组的Baron内镜评分、DAI评分显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组的Baron内镜评分、DAI评分均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后两组的Baron内镜评分、DAI评分比较［分，（±s）］

表1 治疗前后两组的Baron内镜评分、DAI评分比较［分，（±s）］

组别 Baron内镜评分 DAI评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=34） 2.46±0.49 1.06±0.41 9.53±1.98 3.04±1.02对照组（n=34） 2.49±0.48 1.76±0.53 9.51±2.05 5.15±1.58 t值 0.255 6.091 0.401 6.542 P值 0.800 ＜0.001 0.968 ＜0.001

2.2 治疗前后两组的炎症因子水平比较 治疗后，观察组的IL-6、TNF-α、NF-KB水平显著低于本组治疗前及对照组治疗后，IL-10水平显著高于本组治疗前及对照组治疗后（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组的炎症因子水平比较［ng/L，（±s）］

组别 IL-6 IL-10 TNF-α NF-KB治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=34） 53.56±9.56 26.15±8.68 57.01±15.56 81.27±15.86 40.56±8.95 20.57±6.53 0.41±0.13 0.19±0.06对照组（n=34） 53.21±9.86 31.56±8.98 57.89±15.42 70.24±15.45 40.95±8.79 26.86±6.48 0.43±0.15 0.31±0.12 t值 0.149 2.526 0.234 2.905 0.181 3.987 0.588 5.215 P值 0.882 0.014 0.816 0.005 0.857 ＜0.001 0.559 ＜0.001

2.3 治疗前后两组的内皮功能及血小板gelsolin、PADT水平比较 治疗后，观察组的ET-1、gelsolin、PADT水平显著低于本组治疗前及对照组治疗后，NO水平显著高于本组治疗前及对照组治疗后（P＜0.05）。见表3。2.4 治疗前后两组的营养指标水平比较 治疗后，观察组的TP、Hb、Alb、PA水平显著高于本组治疗前及对照组治疗后（P＜0.05）。见表4。

表3 治疗前后两组的内皮功能及血小板gelsolin、PADT水平比较（±s）

组别 ET-1（ng/L） NO（μmol/L） Gelsolin（%） PADT（μg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=34） 86.15±5.86 71.23±5.67 4.38±1.17 6.46±1.19 47.56±6.48 36.15±6.99 134.05±20.15 101.23±19.42对照组（n=34） 86.96±5.76 78.86±5.45 4.43±1.21 5.38±1.13 47.12±6.58 40.45±6.75 135.56±20.53 117.45±18.76 t值 0.575 5.657 0.173 3.837 0.278 2.580 0.306 3.503 P值 0.567 ＜0.001 0.863 ＜0.001 0.782 0.012 0.761 0.001

表4 治疗前后两组的营养指标水平比较（±s）

组别 TP（g/L） Hb（g/L） Alb（g/L） PA（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=34） 63.15±4.68 72.54±4.15 111.12±8.29 123.15±8.42 36.04±5.12 46.15±5.92 221.52±10.23 247.15±10.23对照组（n=34） 63.98±4.62 68.89±4.76 111.53±8.15 116.42±8.55 36.53±5.53 41.21±5.59 223.14±10.52 236.56±10.58 t值 0.736 3.370 0.206 3.270 0.379 3.538 0.644 4.196 P值 0.464 0.001 0.838 0.002 0.706 0.001 0.522 ＜0.001

3 讨论

UC病因复杂，治疗方式多样，其中保留灌肠作为一种相对有效的治疗方法逐渐在临床上普及［9］。研究发现，UC的主要临床症状“脓血便”的发生机制不是因为凝血功能障碍，而是因为UC活动期患者的血液多处于高凝状态，且伴有血小板活化，此时使用促凝止血药治疗反而会加重血液高凝情况，诱发肠黏膜微血栓形成，而在改善肠道炎症的基础上进行抗凝治疗可有效控制症状，减少复发次数［10］。

本研究观察组采用川芎嗪保留灌肠治疗UC，可明显改善患者肠黏膜病变程度及内皮功能，抑制血小板活化和聚集，改善患者营养状态。血小板活化与聚集的功能增强会使患者血液处于高凝状态，并形成肠黏膜微血栓，而血液高凝、血栓形成又与UC发生直接相关［11］。血浆中gelsolin可通过抑制或干扰体外溶血性磷脂酸、血小板活化因子来诱导的血小板活化，PADT是反映血小板活化、聚集的常见指标，二者水平异常升高表明血小板活化与聚集能力过高［12］。川芎嗪可阻断由组织因子启动和参与的纤溶酶原激活、凝血反应、环磷酸腺苷升高、血小板升高等生理机制，有效降低血小板表面活性，抑制血小板活化、聚集［13］。同时，人体血浆中含有一种血小板P-选择素（CD62p），CD62p是一种亲和度极高的配体，在细胞表面快速表达后可与P-选择素配体糖蛋白1（PSGL-1）结合，介导血小板细胞活化、聚集和中性粒细胞黏附，川芎嗪通过降低CD62p表达来抑制这一生理机制，从而抑制血小板活化、聚集，以此改善微循环，扩张血管，加速红细胞的流速，降低血液的粘稠度，最后达到改善血管内皮功能及血液高凝状态、降低肠黏膜微血栓形成的目的。本研究采用灌肠治疗，可使药液直接作用于局部黏膜，提高了药物的生物利用度，而且灌肠液温度要求在40 ℃左右，温热刺激可有效引起肠黏膜的血管扩张，促进周身的血液、淋巴循环和新陈代谢，改善局部组织营养和全身机能［14］。

本研究结果显示，川芎嗪保留灌肠治疗UC可降低炎症活动程度，改善炎症相关指标。IL-6、TNF-α为临床常见的炎症因子，NF-KB是一种具有多向转录调节的核蛋白因子，调控多种细胞因子的激活表达，参与机体的炎症、免疫反应。IL-10是一种抗炎性细胞因子，可抑制单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等产生趋化因子而抑制炎症的发生，还在肠黏膜免疫功能的正常维持中发挥重要作用［15］。川芎嗪可显著降低血液粘稠度，使血流更加通畅，减少血管内皮因血流不畅而导致的缺氧缺血损伤，同时减少因肠黏膜微血栓形成而产生的肠黏膜损伤，降低因创伤带来的炎症反应［16］。

综上所述，川芎嗪保留灌肠治疗UC疗效较好，可抑制肠道炎症反应，保护血管内皮，改善微循环功能及营养状态，缓解血液高凝情况，且安全性较高，值得临床推广。