透明质酸钠治疗不同严重程度膝骨性关节炎的效果观察

陈文辉 陈宇 景周 黄松涛 曹建国 龙治强 金文锦

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨关节炎（osteoarthritis，OA）的常见类型之一，临床表现以关节痛、活动受限和关节变形为主要特征，常累及膝关节的滑膜、关节软骨、关节囊甚至关节骨质，晚期可导致严重残疾，影响生活质量［1］。KOA的发病机制尚未完全阐明，治疗以控制症状、阻止病程进展、最大限度减少功能障碍以及改善生活质量为主［2］。透明质酸（hyaluronic acid，HA）是天然存在于人体组织中的糖胺类物质，正常关节液中富含HA，关节受到压力变化时可发挥润滑和缓冲压力的作用［3］。在病变的关节腔注入外源性HA可改善关节滑液的黏弹性、抑制滑膜组织增生，改善KOA相关症状的效果优于非甾体类抗炎药、类固醇及超氧化物歧化酶等［4-5］。本研究旨在观察HA关节腔内注射治疗不同严重程度KOA的效果，并进行相关性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月至2019年7月在本院收治的KOA患者，根据Kellgren-Lawrence （K-L）分级标准［7］将所有患者分为A、B、C、D组（I级：可疑，轻微骨赘；II级：轻度，有骨赘形成，但关节间隙正常；III级：中度，关节间隙中度狭窄；IV级：重度，关节间隙严重狭窄伴软骨下骨硬化），每组各21例。（1）纳入标准：①符合KOA的诊断标准［8］；②6个月内未接受过膝关节腔穿刺、注射等治疗；③年龄40～75岁；④治疗前2周内未应用过非甾体类药物、糖皮质激素；⑤无合并严重系统性疾病者必须服用非甾体类药物；⑥签署知情同意书。（2）排除标准：①合并结核性、感染性、风湿性关节炎者；②合并心脑血管疾病、动脉粥样硬化等疾病需服用阿司匹林进行治疗者；③合并膝关节穿刺部位感染、皮肤破溃、皮肤疾病，不适宜穿刺治疗者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并膝关节骨折、半月板损伤、关节内肿瘤者；⑥对研究药物过敏者；⑦失去行走能力长期卧床者；⑧精神疾病、严重认知功能障碍，听力、语言功能障碍，无法进行有效沟通交流者；⑨拟纳入或已纳入其他临床研究者。四组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 四组的一般资料比较（n=21）

1.2 研究方法 （1）HA膝关节内注射：四组KOA患者均由同1位医师完成HA膝关节内注射，选择膝关节髌骨上外侧为常规穿刺点，常规皮肤消毒，铺巾，5 mL注射器穿刺入关节腔后抽取关节液，更换装有HA的2 mL针管，将HA注入关节腔内，注射完毕后嘱患者活动关节，使得HA均匀分布于关节腔内。每周注射1次，5周为一个疗程。（2）膝关节滑液中一氧化氮（NO）水平检测：选择膝关节髌骨上外侧为常规穿刺点，皮肤消毒，铺巾，5 mL注射器穿刺入关节腔后抽取关节液，注入试管内，标本-70 ℃低温冰箱保存，采用硝酸还原酶法进行检测，根据NO试剂盒（南京建成生物工程研究所）说明书进行操作。

1.3 观察指标 （1）治疗前后患者的视觉模拟疼痛评分（VAS）、膝关节HSS评分：VAS评分采用100 mm直线划线法，0 mm表示完全无痛，100 mm表示疼痛不可忍受，以≥19.9 mm定义为具有最小临床重要差异（MCID）。HSS评分包括疼痛（30分）、功能（22分）、活动度（18分）、肌力（10分）、屈曲畸形（10分）、稳定性（10分）及减分项目等几个维度，总分100分，得分越高则说明患者的膝关节功能越好。（2）治疗前后患者膝关节滑液中的NO水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t法；计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后4组的VAS评分比较 治疗前，A组和B组的VAS评分比较，无统计学差异（P＞0.05）；C组的VAS评分显著高于A、B组（P＜0.05）；D组的VAS评分显著高于C组（P＜0.05）。治疗后，D组的VAS评分显著高于C组（P＜0.05），C组的VAS评分显著高于A、B组（P＜0.05），A组与B组的VAS评分无统计学差异（P＞0.05），但4组的VAS评分均较治疗前显著降低（P＜0.05），即各组的VAS差值（ΔVAS）均有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较，A组和B组ΔVAS差异无统计学意义（P＞0.05），A、B组ΔVAS显著高于C组，而C组ΔVAS又显著高于D组（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后4组的VAS评分比较［分，n=21］

2.2 治疗前后4组的HSS评分比较 治疗前，A组和B组的HSS评分比较，无统计学差异（P＞0.05）；C组HSS评分显著低于A、B组（P＜0.05）；D组HSS评分又显著低于C组（P＜0.05）。治疗后，D组HSS评分显著低于C组（P＜0.05）；C组HSS评分显著低于A、B组（P＜0.05）；A组和B组HSS评分无统计学差异（P＞0.05）；各组的HSS评分均较治疗前显著增高（P＜0.05），即各组的HSS差值（ΔHSS）均有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较，A组和B组ΔHSS差异无统计学意义（P＞0.05），A、B组ΔHSS显著高于C组（P＜0.05），而C组ΔHSS又显著高于D组（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后4组的HSS评分比较［分，n=21］

2.3 治疗前后4组患者膝关节液中NO水平比较 治疗前，A组患者膝关节液中NO浓度显著低于B组（P＜0.05），B组显著低于C组（P＜0.05），D组显著低于C组（P＜0.05），即关节液中NO浓度与KOA的严重程度呈正相关。治疗后，A组NO浓度仍显著低于B组（P＜0.05），B组显著低于C组（P＜0.05），而D组又显著低于C组（P＜0.05），而且各组的NO浓度均较治疗前显著降低（P＜0.05），即各组的NO差值（ΔHSS）均有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较，A组ΔHSS显著高于B组（P＜0.05），B组ΔHSS显著高于C组（P＜0.05），而C组ΔHSS又显著高于D组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后4组患者膝关节液中NO水平比较［μmol/L，n=21］

3 讨论

HA是正常关节滑液的关键成分，若内源性HA的浓度和分子量均降低，将会导致关节滑液的黏弹性下降。关节内注射HA可以恢复关节滑液的黏弹性，还可以增强关节滑液的流动、促进内源性关节滑液合成并抑制其降解，起到缓解关节疼痛、保护关节软骨、逆转退变等作用，且安全有效，已经由国内外临床和实验研究证明。但少有关于HA治疗不同严重程度KOA的临床疗效对比研究，有的Kellgren-Lawrence（K-L）分级研究只表明IV级的复发率较高，较III级差别显著［9］，有采用Ahlback分级对HA治疗KOA进行非对照的回顾性临床研究［10］，但Ahlback分级的重复性和可靠性较差。

VAS量表等被广泛应用骨关节炎的疗效评估，由于抽样误差的存在，VAS等指标统计学意义上的显著差异主要是样本量问题，即统计学显著性不一定等同于临床意义［11］。最小临床重要差异（MCID）指患者感知的报告结局得分最少改变多少才具有临床意义，MCID值使医患双方更容易监测个体对治疗的反应，并根据结果调整治疗方案［12］。MCID的制定目前尚无金标准，多采用锚定法、分布法、专家意见法和文献分析法。研究显示，骨关节炎患者的MCID随着基线状态而变化，症状最严重者则必须有尽可能大的症状变化才会患者认为自己状态改善［13］，本研究选择19.9分作为患者的MCID［14］。ALTMAN等［15］回顾性分析了K-L分级II级～III级患者膝关节内注射HA的MCID变化，结果显示K-L分级II级患者经过6周治疗后VAS降低25.7分，K-L分级III级患者VAS降低19.5分。还有研究显示，HA膝关节内注射治疗KOA的疼痛评分变化高于安慰剂，但K-L分级IV级患者ΔVAS低于19.9分的MCID值，认为K-L分级IV级是KOA患者膝关节注射HA的相对不利因素［16］。本研究结果显示，随着K-L分级增加则ΔVAS明显降低，MCID率明显降低，K-L等级IV级患者的ΔVAS明显低于MCID，HSS评分与K-L不同分级患者VAS改善趋势一致，提示K-L等级可能是膝关节内HA注射治疗的重要参考指标。NO高度反应性、细胞毒性/弥散性物质，以及膝关节滑膜中血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等均可在炎性因子刺激下产生大量NO，引起滑膜组织和血管扩张、血管通透性增加，导致滑膜炎症和关节积液［17］。本研究结果显示，治疗后ΔNO变化趋势随着K-L分级增加而降低，与ΔVAS评分变化一致，进一步提示K-L分级可能是影响HA治疗效果的显著因素。

综上所述，K-L分级是影响HA治疗效果的敏感因素，K-L分级IV级患者的HA治疗效果欠佳，需引起临床重视。