糖尿病对肌腱损伤及愈合的影响研究进展

薛朝文 郑小飞 王华军

暨南大学附属第一医院骨关节与运动医学中心（广东广州 510630）

肌腱是连接肌肉和骨骼的结缔组织，在运动系统中起着关键作用，也是最易发生损伤的组织之一[1-3]。肌腱损伤包括慢性与急性损伤，慢性肌腱损伤常见于肌腱发生退行性改变后，常以疼痛和活动受限为特征，其发病机制目前尚不清楚；而急性损伤多见于运动中受到暴力等因素时[4]。随着社会老龄化程度的加重和全民健身运动的普及，肌腱损伤发病率逐年增长。据统计，全球每年有将近3000 万肌腱损伤患者，占运动损伤的30%～60%，给社会医疗带来巨大负担[5-6]。

糖尿病患者长期的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢失衡可引起骨骼运动系统功能紊乱，并与肌腱相关疾病关系密切。糖尿病患者的肌腱不但运动耐受力会降低，其功能活动也可受到影响[7-8]。糖尿病是全球流行的慢性疾病。随着我国老龄化程度加重以及生活方式改变导致肥胖率的上升，我国已经成为糖尿病人口第一大国，2013年糖尿病患者达9800 万人，预计到2035年将增加到1.43亿[9-10]。因此，明确糖尿病对肌腱退变和损伤的影响，对肌腱疾病的预防和治疗有重大意义。本文通过回顾文献对糖尿病与肌腱的关系和机制综述如下。

1 糖尿病与肌腱损伤的临床研究

1.1 糖尿病是肌腱损伤的危险因素

近些年来，相关研究表明糖尿病与肌腱损伤密切相关，糖尿病增加了患者肌腱损伤的风险。Longo[11]等回顾性分析了2007年至2008年期间194 名接受关节镜手术治疗的患者，对其血糖、身体质量指数（body mass index，BMI）等因素进行多因素回归分析，发现糖尿病患者更易出现肩袖损伤，高血糖是肩袖损伤的危险因素（P=0.007）。Zakaria 等[12]对来自同一座城市的1296 名糖尿病患者与5159 名非糖尿病患者进行跟踪调查，发现在糖尿病组中有77人（6.0%）在11年内因肌腱断裂而入院治疗，换算1000人中发病率为5.21（95%CI：4.11～6.51，P<0.05）；而对照组13年内仅有39（0.6%）人发病，换算1000 人中发病率为3.62（95%CI：3.18～4.11，P<0.05）。Spoendlin 等[13]将1995年至2013年期间7895 名跟腱损伤或肱二头肌肌腱损伤患者分为糖尿病组和非糖尿病组，通过对比分析发现，女性患者中血糖水平的控制程度（OR：2.03，95% CI：1.20～3.41，P<0.05）、糖尿病病程（OR：1.60，95%CI：0.93～2.74，P<0.05）以及胰岛素的使用（OR：2.25，95%CI：1.30～3.90，P<0.05）均与肌腱损伤密切相关。Park 等[14]抽取634名被诊断为肩袖撕裂的受试者，对其年龄、性别、糖尿病、BMI 等发病诱因进行回归分析后发现，糖尿病这一因素的OR值为3.31，提示糖尿病是肩袖撕裂的危险因素之一。还有研究发现糖尿病患者发生肌腱病变的可能性是非糖尿病患者的4 倍，发生肌腱撕裂或断裂的可能性是非糖尿病患者的5倍[15]。由此可见，来自不同国家、不同地区的多项研究都显示，糖尿病是肌腱损伤的重要危险因素，糖尿病对肌腱损伤的影响不容小觑。

1.2 糖尿病促进肌腱退变

研究人员还通过超声、核磁等影像学检测，进一步证实糖尿病能够促进患者肌腱的退变和损伤。Batista等[16]通过彩超对70 名糖尿病患者和10 名非糖尿病患者的肌腱行长期影像学随访研究，发现70名糖尿病患者中62人（88.6%）出现肌腱纤维紊乱，17人（24.3%）的肌腱出现钙化。在研究中1 型和2 型糖尿病患者的肌腱超声检查均可观察到上述变化，且伴有神经病变和溃疡的患者这些病变更为严重。无症状的糖尿病患者肌腱同样会有上述病变。相反，在10名非糖尿病患者中仅有1人的肌腱纤维出现排列紊乱情况。另外一项研究[17]对无肩关节疼痛或功能障碍的48例糖尿病老年患者和32例对照组进行肩关节超声检查，结果显示糖尿病患者的冈上肌肌腱平均厚度为6.2 mm，大于对照组的5.2 mm（P<0.05）。糖尿病患者的肱二头肌肌腱平均厚度为4 mm，也大于对照组的3.2 mm（P<0.05）。同时超声检查结果显示，42.7%的糖尿病患者冈上肌肌腱出现退行性改变，远高于对照组的20.3%（P<0.05）。同样，27%的糖尿病患者的肱二头肌肌腱出现退行性改变，而对照组仅为7.8%，差异具有统计学意义（P<0.05）。同时发现有15例糖尿病患者冈上肌肌腱有轻微撕裂，而对照组中仅有2例；有15例糖尿病患者有较大面积撕裂，而对照组只有5例，差异具有统计学意义（P<0.05）。33.3%的糖尿病患者被发现有肱二头肌肌腱腱鞘炎，而对照组中仅有10.9%的观察对象存在。这些病变都会导致肌腱结构的破坏和肌腱质量下降，最终增加肌腱撕裂风险。

1.3 糖尿病延缓肌腱愈合，增加肌腱修复术后并发症

糖尿病不仅加速肌腱退变，还延缓肌腱愈合，增加肌腱修复术后并发症。肌腱主要通过疤痕组织进行组织修复和愈合，糖尿病可破坏肌腱纤维化愈合过程。Abate 等[18]通过回顾数据统计分析表明，糖尿病患者肌腱损伤后需手术治疗的比率高于非糖尿病患者，糖尿病患者肩袖修复后愈合不良和修复失败的风险显著高于非糖尿病患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。Bruggeman等[19]对167例肌腱修复术后患者进行回顾性分析，发现总体并发症发生率为10.7%，在排除了糖尿病、吸烟或类固醇等危险因素后，伤口并发症发生率下降到6.2%，差异具有统计学意义（P<0.05）。Clement等[20]比较了32 名糖尿病患者和32 名年龄、性别、肌腱撕裂程度相当的非糖尿病患者关节镜下肌腱修复术后随访结果，糖尿病患者术后6 个月Constant-Murley 平均评分为60.8 分，显著低于非糖尿病患者的65.2 分（P<0.05）。更为严重的是，糖尿病增加肌腱修复手术感染的风险。Wolfson等[21]对比分析了非糖尿病患者和糖尿病患者接受肌腱撕裂修复手术后的情况，结果发现糖尿病组有5 例患者出现并发症（17%），包括3 例感染（10%）、2 例再断裂（6%），对照组仅有1 例患者出现修复失败（3%），糖尿病患者的并发症感染率远高于非糖尿病组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。

2 糖尿病与肌腱损伤的动物实验研究

研究人员通过构建糖尿病动物模型进一步揭示了糖尿病不仅损害肌腱正常结构，还降低了肌腱力学性能。Fox 等[22]对糖尿病大鼠和对照组髌腱进行拉伸试验，糖尿病组断裂处几乎全部在肌腱，而对照组大鼠中仅有50%在肌腱处出现撕裂，其余撕裂出现在胫骨结节腱骨结合部。经过检测，糖尿病组大鼠髌腱可负荷的平均弹性模量明显低于对照组（P<0.05）。Oliveira等[23]也发现糖尿病大鼠跟腱平均横截面积为3.68 mm2，显著低于对照组的6.76 mm2；而糖尿病组大鼠跟腱的平均弹性模量为3.73 MPa，也显著低于对照组的10.17 MPa。Lehner 等[24]的研究证明，糖尿病组大鼠肌腱的最大负荷张力比对照组低39%。由此可见，糖尿病组大鼠肌腱的生物力学特性显著下降。此外，还有研究人员在糖尿病大鼠模型的基础上模拟肌腱修复手术，进一步证实糖尿病对术后肌腱愈合也起到了不良影响。Bedi 等[25]在糖尿病大鼠模型上进行单侧冈上肌肌腱离断后立即经骨固定进行解剖修复，模拟肌腱损伤后修复的过程，结果发现，与正常大鼠相比，糖尿病组愈合肌腱的横断面积较正常小鼠更小，纤维软骨显著减少，肌腱刚度也显著降低。这些研究利用动物模型进行生物力学实验更加直观地说明了糖尿病对肌腱生理功能的影响。

3 糖尿病促进肌腱损伤的机制研究

3.1 糖尿病破坏肌腱胶原蛋白结构和功能

胶原蛋白是肌腱细胞外基质的重要组成部分，主要包括Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白。Ⅰ型胶原蛋白被认为与机械强度有关，而Ⅲ型胶原蛋白在肌腱组织愈合中发挥作用[26]。Fox等[22]发现糖尿病组肌腱胶原蛋白排列不规则，出现弯曲、松弛的状态。而正常组肌腱纤维平行且致密地排列。有研究从细胞水平证明高糖对胶原蛋白的影响。Poulsen等[27]将肌腱细胞分别培养在低葡萄糖浓度（5 mM）和高葡萄糖浓度（17.5 mM）培养基中，并用100 IM过氧化氢处理诱导氧化应激反应，结果发现肌腱细胞在低糖培养基中能保持生物学功能和促进胶原合成，而肌腱细胞在高糖环境培养基中失去生物学活性，凋亡增加，胶原蛋白合成减少。Ahmed 等[28]将糖尿病组和对照组大鼠右后肢肌腱钝性横切，左侧保持完整，两周后分别取两组两侧肌腱检测胶原蛋白基因表达。结果发现，在右侧损伤肌腱的比较中，糖尿病组Ⅰ型胶原蛋的表达量较非糖尿病组低35%，Ⅲ型胶原蛋白的表达量较非糖尿病组低55%；在左侧完整肌腱的比较中，两组的Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达量无显著差异。同时，将对照组损伤肌腱与完整肌腱进行比较发现，损伤肌腱中Ⅰ型胶原蛋白的表达量比完整肌腱增加96%，Ⅲ型胶原蛋白的表达量是完整肌腱的5 倍。但在糖尿病组中，损伤肌腱Ⅰ型胶原蛋白的表达量较完整肌腱无显著差异，损伤肌腱Ⅲ型胶原蛋白的表达量较完整肌腱仅有3倍的提升。同时还有一些研究发现，高血糖可通过抑制肌腱干细胞的分化，进而抑制胶原蛋白的分泌。碱性螺旋-环-螺旋转录因子（scleriex，Scx）是一种细胞特异性转录因子，是肌腱前体细胞群的标志之一，在肌腱前体细胞分化的整个阶段都会表达，其是否正常表达可作为评判肌腱状态的标准之一[29]。Shi等[30]通过研究大鼠糖尿病模型发现，与健康大鼠肌腱干细胞相比，糖尿病大鼠肌腱干细胞中Scx 和Ⅰ型胶原蛋白的mRNA 表达水平明显较低，证实高血糖可抑制大鼠肌腱干细胞中Scx和Ⅰ型胶原蛋白分泌。

3.2 糖尿病抑制肌腱血管生成

肌腱组织基质形成和成纤维细胞增殖分化依赖于血管的生成，血管生成是血管内皮细胞迁移、增殖和细胞外基质生长的过程，但高血糖会延缓肌腱血管生成，导致局部肌腱组织缺氧。Cahn等[31]发现糖尿病患者肌腱毛细血管基底膜往往增厚，导致毛细血管血流减少，抑制了肌腱组织正常的生理代谢，使其更易受到损伤或延缓损伤后的愈合。在动物研究中也发现了这一现象。Chbinou等[32]对比分析了糖尿病大鼠组和非糖尿病大鼠组跟腱损伤愈合的情况，发现创伤后第3天和第7天，对比非糖尿病组，糖尿病组大鼠跟腱旁和跟腱核心的新生血管密度分别减少了35%和29%。Galeano等[33]的一项研究也表明，与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠肉芽组织形成时，新生血管的生成减少。同时一些研究也发现，高血糖抑制了促进血管生成的相关因子的分泌。Shoji等[34]发现，与非糖尿病大鼠肌腱损伤相比，糖尿病大鼠肌腱损伤后血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的mRNA 和蛋白表达都显著下调，进而导致肌腱新生血管减少，这可能是导致肌腱退变且愈合失败的原因。Pepper 等[35]的研究显示，高糖也会抑制基质金属蛋白酶（matrix metallopro⁃teinases，MMPs）的表达，通过阻碍早期血管的生长从而影响肌腱修复。

3.3 糖尿病促进肌腱神经病变

糖尿病还会促进肌腱神经的病变。肌腱的神经支配来源于邻近的肌肉神经、皮肤神经和腱鞘周围的神经[36]，在腱旁，神经纤维形成丰富的丛状神经，并发出细小的分支，一般以神经末梢的形式终止于肌腱的表面[37]。Bring[38]等的研究表明，正常的血液供应和神经分布有助于受损肌腱的修复。在肌腱组织中发现的神经营养因子，包括神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neuro⁃trophic factor，BDNF），两者都对组织愈合至关重要[39]。然而，Ahmed 等[40]发现，糖尿病会导致这些神经营养因子的表达减少，从而影响糖尿病患者肌腱神经的正常功能。他们采用了5 只糖尿病大鼠以及4 只非糖尿病大鼠作为对照。切断每只大鼠的左侧跟腱，右侧保持完整，2 周后分别取两组两侧肌腱检测NGF 与BDNF基因的表达。结果发现，糖尿病组损伤肌腱NGF的mRNA水平较对照组平均降低67%，BDNF基因表达水平与对照组无显著差异，糖尿病组完整肌腱中NGF的mRNA水平较对照组也有所降低。这些神经生长因子在神经再生和血管生成中具有重要作用，涉及到肌腱组织的稳定和再生，当这些因子的表达因糖尿病而减少时，受损肌腱处的神经恢复过程就会明显受阻，进而影响受损肌腱胶原蛋白的合成以及肌腱修复的过程，从而影响肌腱的正常功能以及修复。另有一些研究表明，糖尿病也会导致某些神经肽P 物质的分泌减少，从而影响损伤肌腱的愈合。Szilvássy等[41]通过对比研究发现，在糖尿病大鼠模型中P 物质的释放也较对照组有所减少。在临床研究中也得到了类似的结论。Wang等[42]收集了2009～2010年间46名糖尿病患者的数据，并以44名非糖尿病患者作为对照，结果发现，与非糖尿病对照组相比，糖尿病患者血清中的P 物质水平也有所降低。而糖尿病导致P物质的减少无疑将影响患者损伤肌腱的愈合过程。糖尿病导致肌腱神经数量减少可能导致肌腱感觉减退，患者会过度使用肌腱，这无疑提高了肌腱断裂的概率[43]。研究表明，糖尿病导致肌间神经功能损伤，使肌腱发生退行性改变，且神经的损伤同样会提高肌腱断裂的概率，当肌腱发生损伤后，神经功能的减弱又会影响其愈合，形成恶性循环[44-45]。

4 小结与展望

综上所述，临床研究以及动物实验均表明，糖尿病与肌腱损伤密切相关。糖尿病从肌腱胶原、血管及神经等多方面破坏肌腱的正常组织结构，进而改变肌腱的生物力学性质，提高肌腱断裂的发生率。但很多具体影响机制目前尚不清楚，需要深入研究，以更全面地阐明糖尿病性肌腱损伤的发病机理，从而指导更为有效的预防和治疗，降低中老年人群的病残率，提高其生活质量。