血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平与行急诊静脉溶栓治疗脑梗死患者预后关系

杨晓丽，邵祥忠，黄晓勇

（南通大学附属海安市人民医院神经内科，南通 226600）

急性脑梗死（Acute cerebral infarction，ACI）为急诊常见病种，具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的“四高”特点［1］。目前公认的急诊处理方法为以阿替普酶为主的静脉溶栓治疗［2］。但研究表明，急诊静脉溶栓虽可快速早期恢复患者脑部供血、缩短缺血损害时间、缩小梗死面积和改善神经损害，溶栓后可出现颅内出血、血管再闭塞和缺血再灌注损伤等溶栓并发症，影响患者预后［3］。另有研究指出，除溶栓并发症外，急诊静脉溶栓治疗脑梗死患者预后还可受年龄、溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）评分、梗死体积、侧支循环等影响［4］。颈动脉粥样硬化与急性脑梗死关系密切［5］。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是具有血管特异性的炎症标志物，C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎症和组织损伤的非特异性标志物，两者均为参与动脉粥样硬化发生和发展的重要促炎因子［6］。神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）是参与糖酵解途径的烯醇化酶，在脑组织细胞活性最高。近年研究发现，ACI 患者血清NSE 呈动态变化，参与疾病的发生和发展，且与患者病情和预后密切相关［7］。B 型钠尿肽前体（B-type natriuretic peptide precursor，pro-BNP）是反映心功能的指标。研究发现，血清pro-BNP 水平与非心源性ACI 患者预后密切相关［8］。本研究探讨了血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平与行急诊静脉溶栓治疗脑梗死患者预后的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年4 月～2019 年4 月医院急诊收治入院的76 例行急诊静脉溶栓治疗的ACI 患者入组，利用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评估溶栓后90d 预后情况，将mRS 评分0～2 分者纳入预后良好组，mRS 评分3～6 分者纳入预后不良组。纳入标准：①18～85 岁；②符合急性脑梗死诊断标准［9］；③发病后24h 内入院；④接受阿替普酶静脉溶栓治疗。排除标准：①严重心、肝、肾功能不全；②合并恶性肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌系统疾病；③近6 个月皮质激素、雌激素治疗史；④已接受溶栓等相关治疗者。预后良好组42 例，男性26 例，女性16 例，年龄33～75 岁，平均年龄为（62.48±10.13）岁，发病至治疗时间（3.23±1.14）h。预后不良组34 例，男性23 例，女性11 例，年龄35～82 岁，平均年龄为（63.67±11.25）岁，发病至治疗时间（3.25±1.13）h。两组患者年龄、性别和发病至治疗时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究经本院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 溶栓治疗 注射用阿替普酶（德国勃林格殷格翰公司，注册证号S20160055，规格50mg*注射用水50mL/瓶），0.9mg/kg，最大剂量不超过90mg，先静脉推注总量的10%，剩余部分在60min 内持续静脉滴注；溶栓后24h，头颅CT 排除脑出血后，给予阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，生产批号20171021），口服，100～300mg/d，硫酸氢氯氯吡格雷片（法国Sanofi Winthrop Industrie 公司，国药准字J20130083），口服，75mg/d，抗血小板治疗。

1.2.2 Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平测定溶栓前急诊采集患者静脉血8mL，其中4mL 分装至两个抗凝管内，4mL 分装至两个普通血清管，3000r/min 离心10min，取血清；采用免疫层析法测定血清Lp-PLA2水平，试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司，仪器采用该公司生产的免疫定量分析仪（QMT8000）；采用酶联免疫吸附法测定血清pro-BNP、NSE 和CRP 水平，试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，仪器采用美国赛默飞世尔公司生产的酶标仪（Multiskan Sky）。

1.2.3 神经功能及预后评估 分别于溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 利用NIHSS 量表评估患者神经功能，得分为0～42 分，分数越高提示神经功能缺损越严重。于溶栓后90d 利用mRS 量表评估患者预后，得分为0～6分，0～2 分提示预后良好，3～6 分提示预后不良。

1.3 观察指标 比较不同预后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平相关性，不同预后患者溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 的NIHSS 评分，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 与溶栓前NIHSS 评分相关性，影响患者溶栓后90d 预后的危险因素，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 对患者预后的评估价值。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计分析。计量资料用mean±SD 表示，两组比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验。计数资料用频数（%）表示，采用卡方非校正法。危险因素采用Logistic 回归分析。相关性采用Pearson 分析。绘制受试者工作特征曲线（Receiver operator characteristic curve，ROC），计算曲线下面积（Area under curve，AUC），计算截断值下的特异度和敏感度。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同预后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平比较 预后不良组患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平高于预后良好组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结果见表1。

表1 不同预后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP水平比较

2.2 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平相关性 表2 结果显示，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平，两两均呈显著正相关关系（P<0.05）。

表2 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP水平相关性

2.3 不同预后患者NIHSS 评分比较 溶栓后24h、14d和90d 两组患者NIHSS 评分低于溶栓前，差异具有统计学意义（P<0.05）；预后不良组患者溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 的NIHSS 评分高于预后良好组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结果见表3。

表3 不同预后患者NIHSS评分比较

2.4 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 与溶栓前NIHSS 评分相关性 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 与溶栓前NIHSS 评分均呈显著正相关关系（P<0.05）。结果见表4。

表4 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP与溶栓前NIHSS评分相关性

2.5 患者溶栓后90d 预后影响因素多因素Logistic回归分析 溶栓前Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 水平和NIHSS 评分为影响患者溶栓后90d 预后的独立危险因素（P<0.05）。结果见表5。

表5 患者溶栓后90d预后影响因素多因素Logistic回归分析

2.6 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 对患者预后的评估价值 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 评估患者预后的敏感度分别为73.5%、73.2%、94.1%、52.9%，特异度分别为97.6%、81.0%、83.3%、54.8%，AUC 分别为0.811、0.778、0.767、0.772。结果见表6，图1。

表6 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP对患者预后的评估价值

图1 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP预测患者预后的ROC曲线

3 讨论

2016 年上海奉贤区户籍居民脑卒中发病及死亡现状调查显示，脑卒中发病率为387.78/10 万，死亡率为104.49/10 万，其中脑梗死占全部脑卒中的83.66%［10］。2016 年湖北鄂州市鄂城区居民心脑血管疾病发病和死亡特征调查显示，心脑血管疾病发病率为486.47/10 万，以脑梗死为主，死亡率为275.06/10 万，脑出血死亡率最高，其次为脑梗死［11］。以阿替普酶为主的重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂是目前唯一受美国食品药品监督管理局批准的治疗ACI 的静脉溶栓药物。研究表明，ACI 患者使用阿替普酶急诊静脉溶栓治疗相比于常规治疗疗效显著，可显著提高治疗预后，但治疗后脑出血发生风险较高，导致部分患者预后不良［12］。目前，关于ACI 患者急诊静脉溶栓治疗预后方面的研究有很多，常用的评估预后的方式有量表评估、影像学检查、实验室检查等。量表和影像学检查可因评估者的主观或经验等原因造成结果偏差。为解决这一问题，寻求更具有警示性、简便性、准确性的生化指标，对患者治疗和预后具有重要意义。

CRP 是在机体受到感染或组织损伤时急剧上升的蛋白质，为全身性炎症标志物。超敏C 反应蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）与CRP 本质上是同一种物质。研究表明，ACI 患者hs-CRP 水平显著升高，且与梗死面积和入院时NIHSS 评分呈显著正相关，可为早期诊断和病情评估提供依据［13］。Lp-PLA2 是由成熟巨噬细胞等炎性细胞分泌的具有促氧化磷脂水解作用的磷脂酶，可通过水解低密度脂蛋白表面氧化的磷脂，促进炎症进展和动脉粥样硬化改变。研究表明，Lp-PLA2 水平与动脉硬化性脑梗死患者病情呈显著正相关［14］。与CRP 比较，Lp-PLA2 对动脉粥样硬化诊断的特异性更高。pro-BNP 是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要表达于心室和脑组织中。研究表明，ACI 患者血清pro-BNP 水平显著升高，其水平变化可作为反映ACI 病情和预后的指标［15］。NSE 是评估神经细胞损伤严重程度和预后的敏感指标。而脑神经细胞损伤是ACI 患者重要病理特征。研究表明，ACI 预后不良患者血清NSE 水平显著高于预后较好者，NSE 可反映ACI 患者神经元损伤程度，并与预后存在关联［16］。本研究在患者溶栓前采集其静脉血测定各指标水平发现，预后不良患者溶栓前具有高水平的Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP，符合以往研究结果，提示溶栓前具有较高炎症反应水平、较重脑神经元损伤和动脉粥样硬化的ACI 患者预后不良风险较大，该类患者溶栓期间可采取针对性的防治措施，以改善预后。相关性分析得出，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP水平，两两均呈显著正相关关系，提示在ACI 发生、发展及预后转归过程中，以上四种生物标志物可能具有协同作用。NIHSS 量表是评估ACI 患者神经功能缺损程度的常用指标。研究表明，阿替普酶可有效促进ACI患者神经功能恢复，溶栓前NIHSS 评分是影响患者预后的重要因素之一［17］。本研究结果显示，溶栓后24h、14d 和90d 两组患者NIHSS 评分低于溶栓前，符合以往研究结果，预后不良组患者溶栓前、溶栓后24h、14d和90d 的NIHSS 评分高于预后良好组，同时血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 与溶栓前NIHSS 评分均呈显著正相关关系，提示溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平越高，患者溶栓后神经功能恢复越差，预后越差。进一步Logistic 回归分析得出，溶栓前Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 水平和NIHSS 评分为影响患者溶栓后90d 预后的独立危险因素，提示溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 的测定对治疗方案的制定以及预后的评估具有重要价值。ROC 曲线分析得出，四个指标中Lp-PLA2 和NSE 对患者预后评估价值相对较高，其次为pro-BNP，因CRP 为全身性炎症标志物，其敏感度和特异度相对较低。

综上所述，溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平与行急诊静脉溶栓治疗ACI 患者病情和预后有关，有可能成为行急诊静脉溶栓治疗ACI 患者预后预测指标。本研究尚存在不足之处，（1）未对四项指标两两联合、三项联合和四项联合对急诊静脉溶栓治疗ACI 患者预后评估价值进行探讨；（2）未探讨四项指标影响预后的机制，拟在今后研究中进一步分析。