电子支气管镜保留灌注乙酰半胱氨酸+布地奈德对难治性社区获得性肺炎患儿潮气呼吸肺功能、肺泡灌洗液IL-6、IFN-γ、MCP-1 水平的影响

张志梅，陈 玲，李翠萍，杨小红

（1. 首都医科大学石景山教学医院/北京市石景山医院儿科，北京 100043；2. 湖南师范大学医学院，长沙 410013）

社区获得性肺炎是一种院外由细菌、病毒、病原微生物感染引起的支气管壁和肺泡炎症，支气管受分泌物阻塞或炎性肿胀堵塞，影响肺部通气功能的疾病［1，2］。儿童肺部处于生长发育阶段，与成人相比，抵抗力较低，易受外来微生物刺激诱发肺炎，肺炎支原体是一种常见的病原微生物，主要通过呼吸道飞沫传播，肺炎支原体肺炎也是一类发病率极高的社区获得性肺炎［3］。近年由于环境、抗生素的滥用等原因，肺炎的病原谱发生变化，部分患儿久治不愈，伴随症状加重，亦被称为难治性社区获得性肺炎［4］。电子支气管镜肺泡灌洗术在治疗支气管异物、难治性肺部感染、慢性咳嗽等方面均有良好的疗效［5］，在此基础上，本研究将电子支气管镜局部保留灌注乙酰半胱氨酸+布地奈德应用于难治性社区获得性肺炎患儿的治疗之中，取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院在2017 年10 月～2020 年10月收治的180 例难治性支原体肺炎患儿，随机数表法分为2 组各90 例，纳入标准：①符合《儿童社区获得性肺炎管理指南（2019 年版）》［6］难治性支原体肺炎诊断标准：经鼻抽吸物、血液抗体检测为肺炎支原体感染；②大环内酯类抗菌药物常规治疗7 天以上，临床症状加重，仍有持续发热和肺部影像学加重，病程＜10 天，即可诊断为难治性社区获得性肺炎；③年龄≤14 岁，患儿及其家属对本研究知情同意。排除标准：①精神疾病，不能正常交流；②合并血液系统疾病或传染性疾病；③合并自身免疫缺陷；④合并恶性肿瘤；⑤合并出血倾向；⑥合并肺结核。脱落标准：①受过敏、严重不良反应退出研究；②依从性差，未按照规定用药；③不宜继续采用本研究用药方案；④自行要求退出研究；⑤临床资料收集不全，影响疗效判断。

1.2 治疗方法 患儿入院后接受常规治疗，包括止咳、祛痰、抗感染等。对照组：在常规治疗基础上行电子支气管镜肺泡灌洗术，术前6h 禁食禁水，行局部麻醉，同时给予吸氧，严密监测患儿血氧饱和度（Arterial Oxygen Saturation，SaO2）的变化；电子支气管镜由鼻腔进入，经过咽部-声门插入气道，结合术前影像学检测，找出炎症较重的病变肺段进行灌洗，使用37℃生理盐水灌洗后负压吸引40%以上，反复3 次（生理盐水用量≤2.0mL/kg），控制灌洗操作在10min 左右，并留取最后一次肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）。术后慢慢地取出电子支气管镜，术中患者如出现血氧饱和度异常下降，应及时停止手术，给予仰卧吸氧，待SaO2水平恢复正常。如果很难去掉痰塞，组织，即可用支气管刷等器械处理。试验组，在采取与对照组相同的电子支气管镜肺泡灌洗后，给予3mL 5%乙酰半胱氨酸（制造商：ZAMBON S.p.A.，批号：28004146，规格：3mL）+1mg 布地奈德悬液（制造商：阿斯利康制药有限公司，批号：320420 年，规格：12mg/mL）+ 0.9%氯化钠注射液3mL/kg 的混合溶液注射到病变，保持15min 以上术中确保血氧饱和度大于95%，观察患儿是否有不适应。两组患儿至少连续治疗7d。

1.3 观察指标 ①两组患儿治疗有效率。根据患儿临床症状及影像学检查结果评估治疗效果［7］，痊愈：经影像学检查发现肺部炎症基本消失，肺炎相关体征消失、血常规指标复旧，痰涂片阴性；显效：治疗7d 内患者体温正常，咳嗽仍持续，经影像学检查发现肺部炎症吸收≥50%，痰涂片转阴，肺炎相关体征、血常规指标均有一定程度的改善；有效：经影像学检查发现肺部炎症吸收＜50%，肺炎相关体征、血常规指标均有一定程度的改善；无效：临床症状、影像学检查、痰涂片均无显著好转迹象。治疗有效率=（痊愈+显效+有效）/总人数×100%；②两组患儿潮气呼吸肺功能指标比较。所有患儿均于治疗前和治疗7d 时测量，检测前清除患儿鼻咽分泌物，在药物催眠或自然深睡眠后，取仰卧位，头部稍向后仰，将面罩用适当力度罩在患儿口鼻上，采用Master-screen Paed 儿童肺功能仪（德国Jeager 公司）检测2 组患儿潮气呼吸肺功能指标，包括潮气量（VT/kg）、达峰时间比（TPTEF/TE）及达峰容积比（VPEF/VE）；③二组BALF 中炎症因子变化。治疗前、治疗后7d，留取患儿BALF，于-80℃保存待测，利用ES-480 全自动生化分析仪（南京颐兰贝生物科技有限责任公司）检验，采用采用双抗体夹心ELISA 方法检测白细胞介素-6（IL-6）、干扰素γ（IFN-γ）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平，试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供；④二组症状缓解和住院时间。记录两组患儿咳嗽、肺部啰音和发热症状缓解时间、住院时间；⑤两组患儿治疗安全性评价。记录2 组患儿治疗期间发生阵发性咳嗽、低氧血症、紫绀、皮疹的情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0 统计学软件录入数据并进行处理，计量资料以mean±SD 形式表示，组间比较采用采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验；计数资料用率“%”表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05 提示有统计学意义。

2 结果

2.1 二组患儿基线资料比较 由表1 可见，180 例患儿，共172 例完成实验。试验组87 例完成实验，2 例更换药物种类、1 例未按照规定治疗；对照组85 例完成实验，2 例中途要求退出实验、3 例未按照规定治疗。两组一般资料比较未见显著差异（P>0.05）。

表1 二组一般资料比较

2.2 两组患儿治疗有效率比较 表2 结果显示，治疗7d，试验组治疗有效率显著高于对照组（P<0.05）。

表2 两组患儿治疗有效率比较［n（%）］

2.3 二组患儿潮气呼吸肺功能指标比较 表3 结果显示，治疗7d，二组VT/kg、TPTEF/TE 和VPEF/VE 均显著高于治疗前；试验组VT/kg、TPTEF/TE 和VPEF/VE 均显著高于对照组（P<0.05）。

表3 二组潮气呼吸肺功能指标比较

2.4 二组患儿BALF 中炎症因子变化 治疗7d，二组BALF 中炎症因子IL-6、IFN-γ和MCP-1 水平显著低于治疗前；试验组BALF 中IL-6、IFN-γ和MCP-1 水平显著低于对照组（P<0.05）。结果见表4。

表4 二组患儿BALF中炎症因子变化（pg/mL）

2.5 二组患儿症状缓解和住院时间比较 试验组肺部啰音消失时间、退热时间和住院时间均显著低于对照组（P<0.05）。结果见表5。

表5 两组患儿症状缓解和住院时间比较（d）

2.6 两组患儿治疗安全性评价 两组患儿治疗期间出现呼吸急促阵发性咳嗽、低氧血症、紫绀及皮疹等不良反应发生率比较未见显著差异（P>0.05）。

表6 二组治疗安全性评价［n（%）］

3 讨论

近年来，肺炎支原体肺炎的发病率逐渐上升，春季和冬季为发病高峰期，严重影响儿童的生长发育，而难治性肺炎支原体肺炎患儿由于病程延长、病变扩大，可出现闭塞性支气管炎、肺坏死、肺不张等症状［8-9］。随着对难治性肺炎支原体肺炎的深入研究，过度免疫反应被认为是引起支原体肺炎久治不愈的机制之一，此外，大环内酯类等抗生素药物广泛应用，病原菌耐药性增加，也给难治性肺炎支原体肺炎的治疗带来更多困难［10］。现今，临床对肺炎支原体肺炎的治疗提倡快速、安全，电子支气管镜的使用则提供了一种新思路。

研究［11-12］发现电子支气管镜肺泡灌洗不仅可以直视病变，辨明病变性质，同时有助患儿排痰；利用电子支气管镜肺泡灌洗术治疗的肺炎患儿，取得了显著疗效，患儿呼吸力学指标、炎症指标得到了改善。乙酰半胱氨酸能清除自由基，促进氧化/抗氧化平衡，减轻炎症反应；布地奈德是一种高效的糖皮质激素类药物，具有很强的抗炎和免疫调节作用，二者联合应用乙可发挥协同抗炎作用［13］。有研究［14］发现，纤维支气管镜保留灌注法可使乙酰半胱氨酸和布地奈德直接到达支气管炎症病变处并保留一定时间，可提高局部药物浓度，起到较强的抗炎作用，并起到抑制局部免疫反应的作用。

本研究中，试验组治疗有效率显著优于对照组，肺部啰音消失时间、退热时间和住院时间均显著低于对照组，上述结果提示，电子支气管镜保留灌注乙酰半胱氨酸和布地奈德对难治性肺炎支原体肺炎患儿的疗效优于电子支气管镜肺泡灌洗术，考虑与乙酰半胱氨酸和布地奈德联用阻断炎性介质释放，电子支气管镜灌注稀释痰液、促进排出的功效密不可分。潮气呼吸功能指标中，TPTEF/TE 和VPEF/VE 主要反映气道阻塞情况，其正常范围在28%～55%，且气道阻塞越重，该数值下降越明显；VT/kg 则反映通气功能［15］。IL-6 由Th2细胞产生，广泛参与了炎症反应，IFN-γ主要由Th1 细胞产生，调节感染后人体的细胞免疫；MCP-1 是一类小分子多肽物质，能够激活各类白细胞，并调节它们在组织中的流动，BALF 中三者水平均可反映气道炎症反应情况［16-17］。本研究中，治疗7d，试验组VT/kg、TPTEF/TE 和VPEF/VE 均显著高于对照组；BALF 中IL-6、IFN-γ和MCP-1 水平显著低于对照组，提示电子支气管镜保留灌注乙酰半胱氨酸和布地奈德可显著提升难治性支原体肺炎患儿通气功能、缓解气道阻塞，同时显著降低BALF 中炎性因子水平，考虑是因为①乙酰半胱氨酸和布地奈德可激发细胞活性，有助增加灌洗术中应抗生素的杀菌能力，阻断炎性介质释放、减轻炎症；②电子支气管镜灌洗帮助稀释痰液、炎性分泌物，促进排出，有助缓解气道阻塞，恢复通气功能。此外，本研究发现2 组不良反应发生率未见显著差异，则提示电子支气管镜保留灌注乙酰半胱氨酸和布地奈德具有一定的安全性。

综上所述，电子支气管镜保留灌注乙酰半胱氨酸和布地奈德可显著改善难治性肺炎支原体肺炎患儿的潮气呼吸肺功能指标，显著降低其BALF 炎症因子水平，疗效优于常规电子支气管镜灌洗术，但本研究随访时间较短，在中远期疗效及用药安全性方面的统计可能存在偏颇，有延长随访时间进一步验证该结论。