水杨酮烯胺化合物的无催化剂合成

2022-01-12刘仁明刘雄利彭礼军

合成化学 2021年12期

刘仁明, 黄雄,2, 刘雄利, 张敏, 彭礼军*

(1. 贵州大学西南药食两用资源开发利用技术国家地方联合工程研究中心，贵州贵阳 550025； 2. 永康市第二中学，浙江金华 321300)

烯胺酮是合成各种杂环化合物的重要原料[1-2],特别是水杨酮烯胺化合物不但可以作为合成黄酮的重要中间体[3-12]，还能作为C—N 或C—S 乌尔曼偶联反应的优秀配体[13-15]。目前，合成水杨酮烯胺化合物的方法主要是通过邻羟基苯乙酮(水杨酮)和N,N-二烷基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应得到[16-20]。取代的N,N-二烷基甲酰胺二甲缩醛不容易制备，该方法存在底物普适性不强等缺点。因此，发展新的方法合成多样性的水杨酮烯胺化合物，可以为天然产物的全合成提供丰富的合成子或者作为催化剂配体，对有机化学和药物化学研究有重要价值。

本文以色酮-3-甲酸1与二级胺2，在无催化剂条件下，在二氯甲烷中于室温下发生Michael加成/脱羧/开环反应，合成了15个水杨酮烯胺化合物(3a～3o， Scheme 1)，产率72%～92%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，进一步通过单晶确定化合物3o的结构。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3o的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入色酮-3-甲酸1a57.0 mg(0.30 mmol)，二乙胺2a36.5 mg(0.50 mmol) 和二氯甲烷2.0 mL，于室温搅拌反应24 h(TLC检测)。直接上样经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1]纯化得化合物3a59.1 mg。

用类似的方法合成3b～3o。

3a: 淡黄色油状液体,产率 90%;1H NMRδ: 1.18(s, 6H), 3.28(s, 4H), 5.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.72～6.76(m, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.25～7.28(m, 1H), 7.60～7.62(m, 1H), 7.82(d,J=12.4 Hz, 1H), 13.94(br s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 14.8, 43.1, 51.0, 89.5, 118.0, 118.2, 120.4, 128.2, 133.9, 152.9, 162.9, 191.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H17NO2Na{[M+Na]+}242.1151, found 242.1152。

3b: 淡黄色固体,m.p.176.4～176.1 ℃，产率92%;1H NMRδ: 1.87(s, 2H), 1.96(s, 2H), 3.22(d,J=6.0 Hz, 2H), 3.49(d,J=6.4 Hz, 2H), 5.63～5.67(m, 1H), 6.71～6.75(m, 1H), 6.83～6.86(m, 1H), 7.24～7.28(m, 1H), 7.61(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.97～8.01(m, 1H), 14.00(br s, 1H);13C NMRδ: 24.0, 24.1, 46.2, 51.7, 89.8, 116.9, 117.1, 119.4, 127.2, 132.8, 149.5, 161.9, 190.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H15NO2Na{[M+Na]+}240.0995, found 240.0992。

3c: 淡黄色固体,m.p.160.2～160.4 ℃，产率90%;1H NMRδ: 1.59(s, 6H), 3.31(s, 4H), 5.79(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.70-6.74(m, 1H), 6.84(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.58～7.63(m, 1H), 7.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.98(br s, 1H);13C NMRδ: 23.9, 24.9, 26.5, 46.5, 55.5, 88.9, 118.0, 118.1, 120.5, 128.2, 133.8, 153.5, 162.9, 191.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H17NO2Na{[M+Na]+}254.1151, found 254.1156。

3d: 淡黄色油状液体，产率89%;1H NMRδ: 1.18(s, 6H), 2.24(s, 3H), 3.27(s, 4H), 5.73(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.54～6.56(m, 1H), 6.66(s, 1H), 7.49(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.80(d,J=12.4 Hz, 1H), 13.97(br s, 1H);13C NMRδ: 10.6, 13.7, 20.7, 41.9, 49.9, 88.4, 116.9, 117.3, 118.2, 127.0, 143.9, 151.6, 161.9, 190.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H19NO2Na{[M+Na]+}256.1308, found 256.1312。

3e: 淡黄色固体,m.p.149.5～150.3 ℃，产率85%;1H NMRδ: 1.16～1.21(m, 6H), 3.26-3.32(m, 4H), 5.66(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.84～6.86(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.43(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.82(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.23(br s, 1H);13C NMRδ: 10.7, 13.7, 42.1, 50.0, 88.2, 118.3, 120.2, 126.5, 128.2, 152.2, 162.7, 189.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H16NO2BrNa{[M+Na]+}320.0257, found 320.0257。

3f: 淡黄色固体,m.p.156.6～157.3 ℃，产率92%;1H NMRδ: 1.17～1.21(m, 6H), 2.26(s, 3H), 3.26-3.34(m, 4H), 5.64(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.81(d,J=12.4 Hz, 1H), 13.86(br s, 1H);13C NMRδ: 10.7, 13.7, 19.5, 42.1, 50.0, 88.1, 118.3, 119.2, 122.0, 126.8, 141.2, 152.1, 160.3, 188.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H18NO2ClNa{[M+Na]+}290.0918, found 290.0919。

3g: 淡黄色固体,m.p.157.1～158.0 ℃，产率75%;1H NMRδ: 1.88～1.93(m, 2H), 1.97～2.02(m, 2H), 2.23(s, 3H), 3.26-3.29(m, 2H), 3.51～3.54(m, 1H), 5.66(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.77(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.08-7.10(m, 1H), 7.40(s, 1H), 8.00(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.71(br s, 1H);13C NMRδ: 19.6, 24.1, 46.2, 51.7, 89.9, 116.9, 119.0, 125.8, 127.1, 133.8, 149.3, 159.7, 190.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H17NO2Na{[M+Na]+}254.1151, found 254.1157。

3h: 淡黄色固体,m.p.168.4～168.3 ℃，产率83%;1H NMRδ: 1.86～1.90(m, 2H), 1.97～2.00(m, 2H), 2.24(s, 3H), 3.23(s, 2H), 3.50(s, 2H), 5.61～5.65(m, 1H), 6.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 7.50(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.00(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.96(br s, 1H);13C NMRδ: 21.7, 25.2, 47.1, 52.6, 90.8, 118.0, 1118.3, 119.2, 128.2, 145.0, 150.1, 163.0, 191.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H17NO2Na{[M+Na]+}254.1151, found 254.1154。

3i: 淡黄色固体,m.p.206.8～209.6 ℃，产率72%;1H NMRδ: 1.86～1.90(m, 2H), 1.97～1.99(m, 2H), 2.26(s, 3H), 3.24～3.26(m, 2H), 3.51(s, 2H), 5.52(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.99(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.87(br s, 1H);13C NMRδ: 19.4, 24.1, 24.2, 46.3, 51.8, 89.5, 118.3, 119.1, 122.1, 127.0, 141.2, 149.6, 160.4, 188.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H16NO2ClNa{[M+Na]+}288.0762, found 288.0762。

3j: 淡黄色固体,m.p.156.9～160.3 ℃，产率73%;1H NMRδ: 1.89～1.94(m, 2H), 1.98～2.03(m, 2H), 3.25～3.28(m, 2H), 3.53～3.56(m, 2H), 5.55(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.79～6.82(m, 1H), 6.98～7.03(m, 1H), 7.26～7.29(m, 1H), 8.03(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.65(br s, 1H);13C NMRδ: 24.1, 24.2, 46.3, 51.8, 89.6, 112.4(d,JCF=23.3 Hz), 118.0, 118.1, 119.1, 119.2, 119.9(d,JCF=23.4 Hz), 149.9, 153.8(d,JCF=234.1Hz), 157.9, 188.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H14NO2FNa{[M+Na]+}258.0901, found 258.0903。

3k: 淡黄色固体,m.p.149.1～149.6 ℃，产率81%;1H NMRδ: 1.16(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.87～1.91(m, 2H), 1.98～2.01(m, 2H), 2.76～2.83(m, 1H), 3.28(s, 2H), 3.52(s, 2H), 5.67(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.80(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.41(s, 1H), 8.00(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.76(br s, 1H);13C NMRδ: 23.2, 24.1, 24.2, 32.5, 46.2, 51.7, 89.8, 117.0, 118.9, 124.7, 131.0, 137.1, 149.4, 160.0, 190.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C16H21NO2Na{[M+Na]+}282.1465, found 282.1467。

3l: 淡黄色固体,m.p.176.1～176.5 ℃，产率91%;1H NMRδ: 1.88～1.92(m, 2H), 1.97～2.02(m, 2H), 3.25～3.29(m, 2H), 3.52～3.55(m, 2H), 5.55(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.75(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.32～7.35(m, 1H), 7.69(s, 1H), 8.02(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.0(br s, 1H);13C NMRδ: 24.0, 24.1, 46.4, 51.9, 89.5, 108.5, 119.1, 120.8, 129.5, 135.3, 150.0, 160.9, 188.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H14NO2BrNa{[M+Na]+}318.0100, found 318.0008。

3m: 淡黄色固体,m.p.164.3～164.7 ℃，产率78%;1H NMRδ: 1.86～1.90(m, 2H), 1.96～1.99(m, 2H), 3.19～3.22(m, 2H), 3.47～3.51(m, 2H), 5.53(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.82～6.85(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.42(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.97(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.32(br s, 1H);13C NMRδ: 24.0, 24.1, 46.3, 51.8, 89.5, 118.2, 120.2, 126.4, 128.3, 149.8, 162.7, 189.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C13H14NO2BrNa{[M+Na]+}318.0100, found 318.0103。

3n: 淡黄色固体,m.p.236.1～236.8 ℃，产率83%;1H NMRδ: 1.61(s, 6H), 2.24(s, 3H), 3.34(s, 4H), 5.67(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.75(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.86(br s, 1H);13C NMRδ: 19.4, 22.9, 24.0, 25.5, 45.6, 54.5, 87.6, 118.4, 119.1, 122.1, 126.8, 141.2, 152.6, 160.3, 189.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C15H18NO2ClNa{[M+Na]+}302.0918, found 302.0925。

3o: 淡黄色固体,m.p.174.9～175.3 ℃，产率75%;1H NMRδ: 1.62(s, 6H), 3.31～3.36(m, 4H), 5.70(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.83～6.85(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.42(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.78(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.24(br s, 1H);13C NMRδ: 22.6, 23.7, 25.2, 45.3, 54.3, 87.3, 118.0, 119.9, 126.2, 127.8, 152.4, 162.3, 189.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H16NO2BrNa{[M+Na]+}332.0257, found 332.0251。

2 结果与讨论

2. 1 合成

对底物通过扩展，该反应活性较高，TLC检测1 d基本能反应完全,目标化合物3产率为72%～92%。不管是吸电子取代或者给电子取代的色酮-3-甲酸1都能得到很好的产率。并且各种脂肪族的二级胺2也能很好的参与反应，但是采用二级芳胺该反应不能进行。分析核磁谱图可知，该反应产物主要是反式异构体，不存在顺式异构体产物。可能因为反式异构体更稳定。

2.2 化合物3o的单晶制备

在无水乙醇溶剂中对化合物3o进行了单晶培养，分析确证了白色晶体3o(CCDC: 2112054)的结构。图1为化合物3o的单晶结构图。由图1可知，化合物3o属triclinic晶系，P-1空间群，晶胞参数a=7.9824(13)Å，b=8.4444(13)Å，c=10.6199(15)Å，α=74.163(13)°，β=68.218(14)°，γ=81.392(13)°。