久治难愈的“夜间哮喘” 分清6种发病原因才能对症下药

文·王生成（海南医学院附属儋州市人民医院呼吸内科副主任医师）

经常有很多哮喘病人反映哮喘总是控制不好，特别是在夜间，哮喘易发作或病情加重。其实，这种情况往往是夜间哮喘。

夜间气道阻力增加是夜间哮喘的诱发因素

夜间哮喘是指从夜间到清晨发生或加重的哮喘。夜间呼气峰流量变异率（PEFR）下降超过15%，至少每周有一次因哮喘而醒来，即可诊断为“夜间哮喘”。

与正常人相比，哮喘患者的夜间呼气流速峰值较白天有所下降，夜间哮喘患者在夜间清醒时和睡眠时的下气道阻力增加，夜间睡眠时更明显。夜间气道收缩增强、肺呼气流速下降，导致了哮喘发作。这种肺功能改变（如PEFR）在非哮喘病人中的峰-谷值变化仅约8%左右，而在夜间哮喘患者的峰-谷值变化中相当明显，大于等于50%。也就是说，夜间哮喘发生的主要原因是患者的夜间气道阻力增加了。其可能的发病机制常见以下几种。

六种常见的夜间哮喘发病机制

自主神经系统的节律性改变清晨，哮喘患者的非肾上腺能非胆碱能神经支气管的舒张作用下降了；睡眠时，夜间副交感神经导致其支气管收缩增强了。神经性支气管舒缩张力的平衡偏向支气管收缩，促使气道狭窄和夜间哮喘发作。

肾上腺皮质激素的节律性改变研究显示人体的血浆皮质醇浓度在清晨8 时达峰值，夜间约0时降至谷值，哮喘患者在夜间下降得更明显。且夜间给哮喘患者静脉滴注激素不能完全防止肺功能下降，表明肾上腺皮质激素的节律性改变对夜间哮喘的发生也仅是起部分作用。

肾上腺素的节律性改变人体的体内肾上腺素水平呈日周期节律性变化，午后16时达峰值，凌晨4时降至谷值，而哮喘患者的降低幅度相对较大。研究显示，给夜间哮喘患者注入生理剂量的肾上腺素可减少其发作，但不能完全消除其PEFR的降低。

气道炎症的节律性改变只有夜间哮喘患者的气道内炎症活性在清晨增加，且白细胞等物质和气管反应性及血浆组胺在凌晨4时明显增多。

胃食管反流（GER）GER是夜间哮喘的重要因素之一，约75%的哮喘患者有GER，以夜间哮喘者居多。夜间哮喘合并GER的患者经针对GER治疗后，其夜间哮喘症状能明显好转。

其他如过敏因素、鼻炎、鼻窦炎、打鼾等都可能会引起夜间哮喘发作。

夜间哮喘的用药四种药物的临床效果

夜间哮喘的发作或加重是各因素综合作用的结果，治疗上首先要针对可能存在的诱发因素进行处理。因其症状的出现表明疾病控制差，病情相对重，甚至有潜在致命的风险，在药物治疗方面，应根据人体24小时周期节律性改变和时相药物学，目标聚焦在疾病恶化的时间段，让相关药物的药代学充分发挥其最大疗效，减少副作用。

糖皮质激素夜间哮喘的本质是存在气道炎症性，而糖皮质激素能控制哮喘炎症。在选择激素时，要考虑药物剂量和给药时间及途径。如果因全身给药出现多种相对较大的副作用，则在给药方面首选吸入方法，必要时可口服，重者可短期静脉用药。

激素剂量-时间在改善夜间肺功能和减轻气道炎症方面有显著关系。1 研究证实，午后15时给药可明显减少次日清晨4时的气道炎症细胞、外周血嗜酸细胞和一秒用力呼气的容积（FEV1），改善晚上20时的外周血嗜酸细胞和减少FEV1；而早晨8时和晚上20时给药对夜间FEV1的下降则与安慰剂组无显著差异。也就是说，午后15时吸入（或口服）全天激素与一天4次吸入（或口服）的效果接近，但一天一次的给药方法更简便和实用；清晨8时给予全天剂量也能改善哮喘症状，但不及一天4次效果好。2 午后17时30分给予全天剂量，结果好于清晨8时，但比午后15时或一天4次效果差。即首选午后15时一次性给全天激素的剂量。

β2受体激动剂夜间哮喘的反复发作提示疾病尚未很好控制，可能是气道炎症未得到控制或哮喘慢性持续发作致气道重构所致，而支气管舒张剂（如β2受体激动剂）有助于克服气道重塑引起的气道反应性增加。尤其是长效β2受体激动剂（如福莫特罗、沙美特罗等），可有效控制或减轻夜间哮喘发作，显著改善病人的睡眠质量和晨起时的肺功能。若夜间哮喘患者的夜间β2受体功能有下降的可能，则提示夜间剂量需要增加。另外，将吸入糖皮质激素与长效β2受体激动剂联合治疗，其对改善夜间症状的效应优于单药吸入。

抗胆碱能药物夜间哮喘在睡眠过程中往往伴有胆碱能神经张力的节律性明显增强。而抗胆碱能药物能通过与乙酰胆碱竞争M受体发挥抗胆碱能作用，使夜间哮喘得到有效控制。目前临床上常用的抗胆碱能药物主要有短效的异丙托溴铵，每次吸入40～80微克，最高160微克，每日3～4次。长效的噻托溴铵作用时间可达24小时，对控制夜间哮喘更有效，且一天只需给药一次，使用较简单方便。

茶碱类药物常用的茶碱缓释剂型可明显改善夜间哮喘症状，改善睡眠质量和清晨FEV1、夜间血氧饱和度，且较少出现副作用。按时相药物给药（根据不同时段服用药物），可助力夜间茶碱浓度处于较高水平。长效制剂应在18时～19时给药，使血药峰浓度在凌晨3时～5时维持在较高水平，改善夜间哮喘。但选择茶碱类药物应注意个体化原则及和其他药物的相互影响，使血药浓度维持在5～15毫克/升的最佳范围之内。