益气活血解毒方药治疗冠心病气虚血瘀证有效性和安全性的Meta分析

李丹丹，周庆兵，张 淼，王碧晴，张 艳，闫亚茹，徐凤芹

心血管疾病患病率持续升高，死亡率居于各疾病首位[1]，冠心病是广泛研究的心血管疾病之一，临床表现与中医疾病“胸痹”“真心痛”相似。动脉粥样硬化属慢性炎症性病理过程，是冠心病基本病理基础，血瘀证为临床常见证型，贯穿疾病发病的中心环节[2]，气虚无力行血是重要的发病机制。目前，多认为久病瘀可化毒、毒可致瘀[3-5]，“法随证立，方从法出”，因此，益气活血解毒法是治疗冠心病气虚血瘀证的重要法则。病症结合是中西医结合临床辨证论治的最佳选择[6]，以益气活血解毒法遣药组方的中药复方联合常规西药治疗冠心病的临床研究较多，相关系统评价较少。为充分证实中西医结合治疗冠心病气虚血瘀证的作用，本研究系统评价益气活血解毒方药治疗冠心病气虚血瘀证的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 采用益气活血解毒方药治疗冠心病的随机对照试验(RCT)，无论是否实施盲法、分配隐藏、退出及失访情况均纳入，语言限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合冠心病诊断标准，参照国家或国际制定的冠心病标准及胸痹标准；病人年龄、性别、病例来源及疾病严重程度不限；组间均衡性较好，具有可比性。

1.1.3 干预措施 对照组采用常规西药治疗，包括控制血压、血糖、血脂及抗血小板聚集、扩张冠状动脉等对症预防及治疗；观察组在常规西药治疗基础上联合益气活血解毒治疗，方药剂型为汤剂、颗粒剂等非针剂。两组服药剂量、疗程不限。

1.1.4 结局指标 疗效指标有明确的评价标准，主要包括临床疗效、中医证候疗效和心绞痛、心电图总有效率、减停硝酸甘油使用率；血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、C反应蛋白、超敏C反应蛋白水平；全血黏度、血浆黏度。

1.2 排除标准 研究分组设计不严谨；对照组干预措施为联合中成药或其他治疗措施；观察组除益气活血解毒方药合用其他治疗措施；综述、基础实验、针灸治疗等相关研究。

1.3 检索策略 已发表的有关益气活血解毒方药治疗冠心病的RCTs为资料来源，中文检索词包括：“冠心病”“心绞痛”“心肌梗死”“胸痹”“真心痛”“益气活血解毒”；英文检索词包括：“coronary heart disease”“angina”“myocardial infarction”“Yiqi Huoxue Jiedu”。计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science数据库中相关益气活血解毒方药治疗冠心病的RCT，并手工检索《世界中西医结合杂志》《中西医结合心脑血管病杂志》等10余种中西医结合杂志，检索时间为建库至2020年4月。

1.4 文献质量评价和数据提取 由两位研究员独立阅读、分析符合纳入标准的文献，按照统一标准进行质量评价，即从随机方法、盲法、分配隐藏、脱落4方面评估文献方法学质量。对每篇文献进行资料提取，包括文献名称、发表时间、第一作者、观察组和对照组临床资料(样本量、性别、疗程、结局指标、不良反应等)。评价过程中若存在争议，与第3名研究员协商解决。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.1软件进行Meta分析，根据纳入研究异质性结果确定分析模型(若I2>50%，采用随机效应模型进行分析；否则，采用固定效应模型进行分析)，并作森林图。二分类变量采用相对危险度(RR)为效应分析统计量，连续型变量数据采用标准化均方差(SMD)为效应分析统计量，以95%置信区间(95%CI)表示。潜在的发表偏倚以漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到相关文献84篇，剔重后获得文献57篇，通过初步阅读，剔除了非RCTs、综述、动物实验，进一步阅读分析，剔除对照组合用中药或中成药、观察组合用其他治疗措施等文献，最终纳入20篇文献[7-26]，涉及1 669例病人，其中观察组837例，对照组832例。文献检索流程及结果见图1，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献检索流程及结果

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入文献的质量评价 8篇文献[7，9，11，13，20，24-26]提及具体随机分配方法，其他均未明确随机方法；仅1篇文献[20]提及脱落及退出情况，1篇文献[7]提及不良反应情况；各研究均未提及明确的分配方案隐藏、盲法。详见图2。

图2 纳入研究偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效总有效率 以有效、显效计算总有效率，进行Meta分析。12项研究[9-17，19，21，23]报道了两组临床疗效总有效率，异质性检验结果，P=0.95，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组临床总有效率比较，差异有统计学意义[RR=1.24，95%CI(1.18，1.30)，Z=8.32，P<0.000 01]。详见图3。提示常规西药联合益气活血解毒中药可提高冠心病气虚血瘀证病人临床疗效总有效率，且优于常规西药治疗。

图3 两组临床疗效总有效率比较的森林图

发表偏倚分析：漏斗图显示纳入文献分布对称性稍差，提示纳入文献存在一定的发表偏倚。详见图4。

为了完成对机械手的底座、机身、主横梁、主悬梁等构件的相对运动关系描述和简化计算，这里不考虑机身的旋转，将底座与机身看作机架固定，其它构件简化为基本杆件，结构简图如图1所示。

图4 两组临床疗效总有效率比较的漏斗图

2.3.2 中医证候疗效 6项研究[7-8，18，22，25-26]报道了两组中医证候疗效，异质性检验结果，P=0.17，I2=35%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义[RR=1.34，95%CI(1.22，1.47)，Z=6.07，P<0.000 01]。详见图5。提示应用常规西药联合益气活血解毒中药可提高冠心病气虚血瘀证病人中医证候疗效，且优于常规西药治疗。

图5 两组中医证候疗效比较的森林图

2.3.3 心绞痛总有效率 3项研究[7，22，24]报道了冠心病气虚血瘀证心绞痛疗效，异质性检验结果，P=0.71，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组心绞痛总有效率比较，差异有统计学意义[RR=1.30，95%CI(1.12，1.51)，Z=3.43，P=0.000 6]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可提高冠心病气虚血瘀证病人心绞痛总有效率，且优于常规西药治疗。

表2 Meta分析部分结果汇总

2.3.4 心电图总有效率 3项研究[7，23-24]报道了冠心病气虚血瘀证心电图疗效，异质性检验结果，P=0.32，I2=13%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组心电图总有效率比较，差异有统计学意义，[RR=1.33，95%CI(1.09，1.62)，Z=2.85，P=0.004]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可提高冠心病气虚血瘀证病人心电图总有效率，且优于常规西药治疗。

2.3.5 硝酸甘油减停率 3项研究[7，11，13]报道了硝酸甘油减停情况，异质性检验结果，P=0.05，I2=66%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组硝酸甘油减停率比较，差异有统计学意义[RR=1.47，95%CI(1.11，1.95)，Z=2.69，P=0.007]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可减少或停止冠心病气虚血瘀证病人硝酸甘油应用，且优于常规西药治疗。

敏感性分析：剔除权重最小的研究(董峰等[7]2018)后，Meta分析结果显示，两组硝酸甘油减停率比较，差异仍有统计学意义[RR=1.30，95%CI(1.11，1.53)，Z=3.21，P<0.01]；剔除权重最大的研究(杨海辉[13]2018)后，差异仍无统计学意义(P>0.05)，提示该指标的Meta分析结果稳定性较差。

2.3.6 血脂指标

2.3.6.1 总胆固醇 4项研究[12，17-18，22]报道了总胆固醇改善情况，异质性检验结果，P=0.32，I2=14%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组总胆固醇比较，差异有统计学意义[SMD=-0.65，95%CI(-0.86，-0.44)，Z=6.13，P<0.000 01]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可降低冠心病气虚血瘀证病人总胆固醇，且优于常规西药治疗。

图6 两组低密度脂蛋白胆固醇改善比较的森林图

2.3.6.3 高密度脂蛋白胆固醇 4项研究[12，17-18，22]报道了高密度脂蛋白胆固醇改善情况，异质性检验结果显示，P=0.91，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组高密度脂蛋白胆固醇比较，差异有统计学意义[SMD=0.38，95%CI(0.17，0.58)，Z=3.62，P=0.000 3]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可增升冠心病气虚血瘀证病人高密度脂蛋白胆固醇水平，且优于常规西药治疗。

2.3.6.4 三酰甘油 4项研究[8，12，18，22]报道了三酰甘油改善情况，异质性检验结果显示，P=0.53，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组三酰甘油比较，异有统计学意义[SMD=-0.64，95%CI(-0.88，-0.41)，Z=5.40，P=0.000 01]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可降低冠心病气虚血瘀证病人三酰甘油水平，且优于常规西药治疗。

2.3.7 炎症指标

2.3.7.1 C反应蛋白 3项研究[10，18，22]报道了C反应蛋白改善情况，异质性检验结果，P=0.49，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组C反应蛋白水平比较，差异有统计学意义[SMD=-0.31，95%CI(-0.59，-0.04)，Z=2.24，P=0.02]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可降低冠心病气虚血瘀证病人C反应蛋白水平，且优于常规西药治疗。

2.3.7.2 超敏C反应蛋白 3项研究[11，16，20]报道了超敏C反应蛋白改善情况，异质性检验结果，P<0.000 01，I2=94%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组超敏C反应蛋白水平比较，差异有统计学意义[SMD=-1.66，95%CI(-2.93，-0.40)，Z=2.58，P=0.01]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可降低冠心病气虚血瘀证病人超敏C反应蛋白水平，且优于常规西药治疗。敏感性分析：去除任何一项研究后，Meta分析结果显示，差异仍有统计学意义(P<0.01)，说明Meta分析结果稳定性较好。

2.3.8 血液流变学指标

2.3.8.1 高切变率下全血黏度 3项研究[8，22，26]报道了高切变率下全血黏度改善情况，异质性检验结果，P=0.000 2，I2=88%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组高切变率下全血黏度比较，差异有统计学意义[SMD=-1.57，95%CI(-2.51，-0.36)，Z=3.27，P=0.001]。详见表2。提示常规西药联合益气活血解毒中药可降低冠心病气虚血瘀证病人高切变率下全血黏度水平，且优于常规西药治疗。

2.3.8.2 低切变率下全血黏度 3项研究[8，22，26]报道了低切变率下全血黏度改善情况，异质性检验结果，P<0.000 01，I2=95%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组低切变率下全血黏度比较，差异无统计学意义[SMD=-1.05，95%CI(-2.52，0.42)，Z=1.40，P=0.16]。详见表2。提示在改善低切变率下全血黏度方面，常规西药联合益气活血解毒中药较常规西药治疗未出现明显改善。

2.3.8.3 血浆黏度 3项研究[8，22，26]报道了冠心病气虚血瘀证治疗后血浆黏度改善情况，异质性检验结果，P=0.07，I2=63%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组血浆黏度比较，差异无统计学意义[SMD=-0.42，95%CI(-0.89，0.05)，Z=1.74，P=0.08]。详见表2。提示在改善血浆黏度方面，应用常规西药联合益气活血解毒中药较常规西药治疗并未出现明显改善。

2.4 不良反应 1项研究[7]提及不良反应，其中观察组1例谷氨酸氨基转移酶升高、1例头痛，对照组2例谷氨酸氨基转移酶升高、1例胃部不适，均未影响治疗。其余研究均未报道不良反应，观察组和对照组不良反应发生率分别为3.85%和5.66%，表明益气活血解毒中药联合常规西药治疗冠心病气虚血瘀证未增加不良反应。

3 讨 论

冠心病是由于心脏耗氧与供氧失衡造成的心肌急性短暂性缺血缺氧引起的一类临床综合征，根本病因是冠状动脉粥样硬化斑块形成、斑块破裂导致血栓形成堵塞血管管腔或动脉痉挛导致管腔狭窄，造成心肌供血不足，防治策略包括降脂、扩张冠状动脉、抗血小板治疗，药物治疗方面主要是通过他汀类发挥降脂、稳定斑块作用，硝酸甘油类扩张冠状动脉增加血供，阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集等。相关研究显示，抗炎治疗在抗动脉粥样硬化方面发挥着重要的作用[27-28]，是防治冠心病的重要临床策略。尽管多种药物防治冠心病发挥了重要的临床作用，但不能完全治疗冠心病这种多基因、复杂网络调控的疾病。

中西医结合治疗冠心病可发挥多方面优势，尤其对冠心病血瘀证的中医认识，加之近年来对瘀毒理论的深入认识，为活血化瘀治疗方案提供了理论支持[3，5，29]。益气活血解毒方药治疗冠心病心绞痛的RCT研究增多，采用科学方法证明益气活血解毒法是否有效、安全，以期较好地指导临床用药，为中西医结合治疗冠心病的最佳方案提供可靠依据。

本研究比较常规西药治疗基础上合用益气活血解毒法与常规西药治疗的临床疗效和安全性差异，以临床疗效、中医证候、心电图疗效、硝酸甘油减停总有效率等结局指标，结果显示中西医联合用药较单纯常规西药疗效显著，但由于硝酸甘油减停总有效率分析结果稳定性较差，提示可能具有减停硝酸甘油使用量的作用，有待更多研究明确。本研究分析了血脂指标、炎症指标和血液流变学指标等，血脂异常尤其是胆固醇升高导致的动脉粥样硬化慢性炎症性病理过程是冠心病的根本病变，其中联合用药不仅降低了总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平，可降低动脉粥样硬化危险因子作用，同时升高了具有清道夫作用的高密度脂蛋白胆固醇水平。中西医联合用药降低了C反应蛋白和超敏C反应蛋白，这些指标与动脉粥样硬化形成呈正相关[30]，表明益气活血解毒中药抑制炎症反应方面作用显著，目前并无抗炎药物应用于防治冠心病，联合用药是最优选择。联合用药在改善血液流变学方面的优势体现在降低高切变率下全血黏度。

现有证据表明，益气活血解毒法可增强常规西药降脂、抗炎、改善血液流变学的作用，相较于常规西药治疗可能安全、副作用更小，临床疗效更好。本研究不足之处在于纳入文献未采用盲法，且每项研究常规西药治疗具体用药不同，可能存在偏倚，同时部分指标纳入文献数量及样本量有限，因此益气活血解毒方药治疗冠心病的临床有效性需要开展更多高质量的多中心、大样本RCT证实，从而为指导临床提供可靠依据。