基于数据挖掘研究高祥福治疗系统性红斑狼疮的用药规律

黄昊 席梦丹 高祥福

1.浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第一医院

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种病因复杂，与遗传、环境、性激素等多因素相关的系统性自身免疫性疾病，累及全身多系统多器官，可出现发热、皮肤红斑、关节疼痛等临床症状，若病情严重未能得到有效控制，则会导致死亡[1]。现代医药常用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等治疗，不良反应明显，可能导致肝肾功能损害。研究证实，中医药治疗SLE可减少西药产生的不良反应，调节免疫功能，有效地提高患者的生活质量[1-2]。高祥福教授为第二批全国优秀中医临床人才、浙江省名中医，在运用中医中药治疗风湿免疫性疾病方面具有丰富的临床经验。本文采用数据挖掘的方法对高祥福教授辨治SLE的遣方用药规律进行客观分析，有助于丰富本病的中医辨治理论体系，更好地指导临床。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 （1）参照《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》[3]的诊断标准，临床确诊为SLE；（2）个人门诊就诊记录次数＞2次；（3）处方中中药名称及剂量记载完整清晰；（4）患者的性别及年龄不限。

1.2 排除标准 （1）不能明确SLE的诊断；（2）个人门诊记录≤2次；（3）处方中药物及剂量记载缺失或模糊。

1.3 临床资料的收集及处理 收集患者的基本信息并将其录入Excel表中，按照《中药学》第10版，对中药名称进行规范化，并将处方中涉及的不同名称但品种相同的中药进行合并。

1.4 研究对象 2017年7月1日至2020年6月30日浙江中医药大学附属第三医院高祥福教授门诊就诊的SLE患者资料。

1.5 数据库的建立 共建立方剂数据库1个，包括处方编号、姓名、性别、年龄、处方药物等条目；子数据库2个，分别为药性、药味数据库；聚类分析数据库1个，纳入药物频数≥44的50种中药；关联规则数据库1个。

1.6 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件对药物频数、药物类别、药性药味进行描述性分析，对频数最高5种药物进行系统聚类分析。采用SPSS Modeler 18.0软件进行药物关联规则分析，设置置信度大于80%，支持度大于30%，挖掘高祥福教授治疗SLE的常用药对（组）配伍规律。

2 结果

2.1 药物使用频数分析 2017年7月1日至2020年6月30日浙江中医药大学附属第三医院高祥福教授门诊就诊的SLE患者合计630诊次，其中男性74诊次、女性556诊次，年龄11～70岁，平均（41±15）岁。 中药用药合计181味，累计频数9 538次；按用药频数排序，前5味依次为生地黄、青蒿、丹参、金樱子、芡实。见表1。

表1 高频药物频数、频率分析（频数≥196）

2.2 药物类别分析 药物类别合计20类，经统计排序，累计频数最高的前5项依次为清热药、补虚药、活血化瘀药、收涩药、解表药。见表2。

表2 药物类别分析

2.3 药性药味分析 各药味中，甘味药物使用最多，频数达4 978，频率为30.51%，其次为苦味、辛味；各药性中，则以寒性药物使用最多，频数达2 587，频率为27.15%。 见表3。

表3 药味药性分析

2.4 高频药物系统聚类分析 将频数≥44的50种药物进行系统聚类分析，可分为16类。其中，第1～7类以清热解毒、滋阴降火、补益肝肾、益气养血、凉血祛斑、除痹止痛、健脾宁心药物为主；第8～16类为高祥福教授治疗SLE的常用单药。见图1、表4。

表4 中医药治疗SLE的聚类

图1 高频药物系统聚类分析

2.5 二药关联规则分析 可见金樱子与芡实的置信度、支持度均较高，其次为鳖甲与青蒿、牡丹皮与生地黄、鳖甲与生地黄等搭配。见表5。

表5 二药关联规则分析（按置信度从高到低排序）

2.6 三药关联规则分析 金樱子、青蒿、芡实搭配的支持度最高，金樱子、丹参、芡实搭配次之，三药搭配置信度均为100%。见表6。

表6 三药关联规则分析（按支持度从高到低排序）

3 讨论

3.1 用药频数、频率分析 《医法圆通》曰：“病有万端，发于一元……一气盈缩，病即生焉。”[4]中医学认为，阴阳失衡，疾病乃生，辨证论治以求阴平阳秘。中医古籍中并没有SLE这一病名，但根据其面部红斑似蝶的特点，可将其归于中医“红蝴蝶疮病”范畴[5]。高祥福教授认为红蝴蝶疮病的发生多因患者素体亏虚，真阴不足，肝肾阴虚，瘀热痹阻经络，外发肌表，内袭脏腑。本病以阴虚内热为本，故高祥福教授善用生地黄养阴津而泻伏热。现代药理学研究表明，生地黄含有的地黄多糖可通过对免疫器官、淋巴细胞、巨噬细胞、细胞因子等的调节，增强机体的免疫功能[6]。综合高祥福教授的选方用药，治疗SLE所用频数最高的前8味中药为生地黄、青蒿、丹参、金樱子、芡实、鳖甲、知母、牡丹皮，此即在青蒿鳖甲汤滋阴清热的基础上，配以水陆二仙丹及活血化瘀之品。高祥福教授认为风湿免疫性疾病活动易产生免疫复合物等浊物，堆积于肾，易致肾损害，继发肾小球疾病，表现为泡沫尿、水肿，故未病先防，搭配水陆二仙丹益肾消浊。

3.2 药物类别、性味分析 在SLE的治疗中，清热药使用最多，其次为补虚药及活血化瘀药；在药味选择上最多的是甘味，其次为苦味；药性上，多用寒性、平性、微寒性药物。可见，高祥福教授临证善用清热法，并辅以补虚、活血化瘀之法。高祥福教授认为本病的临床表现以热证为主，可分为实热、虚热证，临证多循清热凉血、清虚热法。急性期，病邪来势汹汹，热毒弥漫三焦，见高热不退；热迫血行，血不循经，离经之血溢于上，则表现为颜面红斑、面红目赤；热盛伤津，无源上乘则感口干，喜冷饮；热毒侵犯关节，可有肢体关节疼痛；同时舌脉也表现一片火热之象，舌红苔黄，脉洪数。高祥福教授认为此阶段需要搭配西医治疗，首选激素、免疫抑制剂等，协助迅速有效地控制疾病，但使用大剂量的激素，进一步助阳化热、迫血妄行，患者往往兼见烦躁易怒、面色潮红、口渴，舌红脉数等症，故治以清营凉血、滋阴降火之法，以犀角地黄汤等加减治疗[7]。常选以羚羊角、水牛角等类代替原方中的犀角，再配伍当归、川芎、益母草、桃仁、红花、大黄等活血之品。若存在肢节酸痛等情况，可加以祛风通络药，如秦艽、豨莶草、伸筋草、威灵仙、防风、忍冬藤等。待疾病进入缓解期后，需着眼于滋补。高祥福教授认为，SLE患者以肝肾亏虚为基础，热毒后期，灼伤血络，炼液成瘀，耗气伤阴，此期需滋肝肾之阴，养肺脾之气，故可选甘寒之类以助阴液的生成。而针对慢性活动期的患者，高祥福教授倡导以甘寒养阴为主，佐以清热解毒药。针对存在情志病变的患者，高祥福教授善从整体调整，喜用安神定志、养肝疏肝法[8]。

3.3 系统聚类分析 根据系统聚类分析的结果及高祥福教授的临证经验，可将高频药物归为7组。第1组由金樱子、芡实、丹参、生地黄、青蒿、鳖甲、知母、牡丹皮8味药组成，其中生地黄、青蒿、鳖甲、知母、牡丹皮取《温病条辨》青蒿鳖甲汤之意，养阴清热、透邪外出，加金樱子、芡实又取《洪氏集验方》水陆二仙丹益肾摄精消浊之意，再配以丹参活血祛瘀，以消瘀浊等有形实邪对肾脏的损伤。第2组由黄芪、当归、山药、川芎、麦冬组成，其中黄芪、山药培本益气补虚，当归、川芎补血活血，麦冬养阴生津，五药合用，气血得源以生。黄芪被誉为“补气第一要药”，成分黄芪多糖具有免疫调节作用，可引起自身抗体水平的下调[9]。第3组由香附、益母草、牛膝、地龙组成，高祥福教授临证中发现SLE患者常伴不同程度的情志问题，表现为多郁多怒多忧，肝主疏泄，故疏肝之法也不可忽视；再者，SLE本在阴虚，肝体阴而用阳，失于疏泄，阴血不足，进而条达不畅。香附、益母草、牛膝、地龙均入肝经，可调畅气机，香附味苦，主疏泄，为疏肝解郁之要药，加之益母草、地龙活血通络、清热解毒，牛膝补肝肾、强筋骨，四药合用，疏肝理气、益肾活血、清热通络。第4组是金银花、玄参、连翘、白术、党参、羊乳、仙鹤草，其中金银花、玄参取四妙勇安汤之意，清热解毒、活血止痛，搭配仙鹤草收涩止血、解毒补虚，加之连翘消肿散结，合用能有效消退体表红斑；白术、党参、羊乳侧重于健脾益气，补益后天之本。第5组由桃仁、红花、大黄、茯苓、菟丝子等五味药组成，取之“养血活血，益气补虚”之意。其中茯苓入心、肺、脾、肾，淡渗利湿、健脾宁心；菟丝子主入肝、肾，补益肝肾、固精缩尿，此二药兼顾五脏；桃仁苦甘性平，红花辛温，大黄苦寒，三者均可活血散瘀。五药合用，一方面补虚不忘祛瘀，另一方面利尿不忘固精，尤适用于伴有水肿的狼疮肾炎患者。第6组是车前草、酸枣仁、积雪草、枳壳、桂枝、厚朴。积雪草苦辛寒，《本草求原》言其有除热毒、治白浊、浸疳疮之功，联合车前草，入肝肾而清热利尿，适于素体肝肾亏虚的湿热证患者。桂枝温通经脉，桂枝性温，可遏车前草、积雪草等寒凉之性，使热证去而不伤阳气，除关节之痹痛。理气行滞之枳壳搭配燥湿行气之厚朴，可治气滞湿阻之证，再添一味酸枣仁，补肝体、养肝用，生津养血，使湿去而不伤津血。第7组由杜仲、重楼、升麻、白花蛇舌草、薏苡仁、甘草构成。重楼、薏苡仁、白花蛇舌草、甘草四药均可清热解毒，其中重楼尤善消肿止痛，薏仁助除痹排脓，白花蛇舌草通淋，甘草缓急止痛，诸药合用，热毒去而痹痛可止。《玉楸药解》言杜仲可“益肝肾，养筋骨，去关节湿淫”[10]，升麻辛散，可升举脾胃之阳气，清解阳明经之热毒，尤善透疹外出。此二药合用，表里兼顾，除却表疹、补益肝肾、强壮筋骨。

3.4 关联规则分析 关联规则分析可见，金樱子与芡实、鳖甲与青蒿、牡丹皮与生地黄的支持度与置信度均较高，为高祥福教授治疗SLE常用药对。金樱子搭配芡实长于益肾消浊、固精缩尿；咸而微寒之鳖甲，合以苦寒芳香之青蒿，可直达阴分，清透阴分之伏热，虚热得清，阴液得充，伏邪可散；生地黄甘凉而退虚热，牡丹皮入血分而清伏热，二者配伍，虚实热象兼顾。根据以上结果，可看出高祥福教授在临床上以养阴清热为主要治则，重视SLE对肾脏的损伤，辅以益肾消浊治疗。三药关联分析可知，清热药、活血药、收涩药是高祥福教授治疗SLE常用的药物组合，清热药加以活血化瘀药养阴清热活血，收涩药针对SLE患者易继发出现的蛋白尿，再辅以补虚药培本补虚。该结果亦证实高祥福教授论治SLE以清热取之。

综上所述，高祥福教授治疗SLE多着眼于虚热之证，以养阴清热、滋补肝肾为本，同时着眼于机体存在的“瘀、毒、虚、湿、风”，随证治之，配伍活血化瘀、凉血解毒、补益肺脾、温肾利水、祛风通络之法。