胃腺癌患者SOX方案化疗前后血小板计数变化与临床疗效的关系

徐烨，阎明，李中峰，杜鹃，张慧

1山东大学齐鲁医学院，济南250012；2兖矿新里程总医院消化内二科；3 山东大学齐鲁医院老年消化内科

胃癌是目前我国发病率高居第2位的恶性肿瘤[1]，其主要病理类型为腺癌，包括两种组织形态学亚型，即肠型和弥漫型。肠型胃腺癌病变黏膜表型呈现浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生以及癌变等一系列变化[2]。多项研究证实，姑息性全身化疗能够使晚期胃腺癌患者生存获益[3-6]，如铂类化疗药物联合替吉奥治疗胃腺癌取得了较好的治疗效果。2020版《胃癌诊治难点中国专家共识》推荐，Ⅱ期胃癌患者术后原则上先考虑替吉奥单药治疗，Ⅲ期胃癌患者术后原则上先考虑XELOX方案或SOX方案化疗[7]。在晚期转移性胃癌患者的一线治疗中，SOX方案具有良好的耐受性，且其疗效优于SP-3方案，是晚期转移性胃癌患者的一线治疗选择[8]。胃癌化疗后临床缓解情况一般采用内镜观察、增强胃肠CT等进行评价，但缺乏更简单的评价方法。有研究表明，血小板升高与胃癌临床分期、淋巴结转移和浆膜浸润等密切相关[9]，Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者血小板计数均高于Ⅰ期胃癌患者，血小板计数在一定程度上呈现随胃癌病程进展而升高的趋势[10]。有研究报道，血小板衍生生长因子(PDGF)及其受体(PDGFR)能够参与肿瘤发生、发展的各个阶段，在活化的肿瘤细胞中处于高表达状态，与肿瘤进展、复发、远处转移及预后不良密切相关[11]。本研究探讨了胃腺癌患者SOX方案化疗前后血小板计数变化与临床疗效的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年1月—2017年1月兖矿新里程总医院收治的、无手术指征的胃腺癌患者303例，男226例、女77例，年龄36～90岁。纳入标准：①符合胃腺癌诊断标准；②国际抗癌联盟及美国癌症联合会胃癌TNM分期系统(第8版)Ⅰ～Ⅳ期；③因基础疾病或高龄等原因无手术指征；④入组前未接受局部放疗和(或)靶向药物治疗；⑤临床病理资料和随访资料完整。排除标准：①合并其他组织起源的恶性肿瘤者；②合并自身免疫性疾病者；③合并严重肝肾功能障碍者；④合并血液系统疾病者；⑤临床病理资料或随访资料不完整者。本研究经兖矿新里程总医院伦理委员会审核批准，所有患者或其家属知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 SOX方案化疗 所有胃腺癌患者接受SOX方案化疗。SOX方案：奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；替吉奥40～60 mg口服，每天2次，第1～14天。三周为一疗程，共化疗6个疗程。

1.3 血小板监测与处理 所有患者每个疗程开始前和疗程第3～14天采集清晨空腹外周静脉血2 mL，采用日本SYSMEX五分类全自动血球计数仪检测血小板数量。参照美国常见不良反应术语评定标准5.0版，将化疗过程中血小板计数<100×109/L判定为血小板减少。血小板减少分级2级(血小板计数<75×109/L)及以上者采用注射用人IL-11制剂促进血小板生成，血小板减少分级恢复至1级停止用药，并定义为血小板恢复，然后继续化疗。如果注射用人IL-11制剂无效，血小板减少分级持续处于4级(血小板计数<25×109/L)停止化疗，并予以剔除。在化疗过程中血小板计数≥100×109/L或血小板减少分级恢复至1级且在每个化疗周期第3～14天血小板计数与个体基线比较下降50%及以上，判定为血小板降低；而在化疗过程中血小板计数出现升高或与个体基线比较下降不超过50%，判定为血小板未降低。因同一个体血小板计数波动范围相对较小，差异超过98×109/L个体不足0.1%，且仅2.5%个体血小板计数基线低于150×109/L。因此，个体血小板计数降低达到50%即有临床意义[12]。

1.4 疗效判定 化疗前4周内完成肿瘤病灶的影像学检查或胃镜检查，化疗6个疗程后复查影像学检查或胃镜检查，并参照RECIST1.1版评价疗效。肿瘤病灶消失，全部淋巴结直径缩小至<1 cm为完全缓解(CR)；肿瘤病灶直径总和比基线水平减少≥30%为部分缓解(PR)；以所有测量肿瘤病灶直径总和的最小值为参照，直径总和相对增加≥20%且直径总和的绝对值增加≥0.5 cm，或出现新病灶为疾病进展(PD)；肿瘤病灶减小程度未达到PR，增加程度未达到PD，介于二者之间为疾病稳定(SD)。

1.5 随访 所有患者出院后门诊或住院定期复查，随访截止日期为患者死亡或SOX方案化疗6个疗程结束后4年，记录生存情况，统计生存时间和生存率。

2 结果

2.1 血小板降低组与血小板未降低组临床资料比较 303例胃腺癌患者中，302例完成6个疗程化疗，1例在化疗过程中持续处于血小板减少分级4级停止化疗，予以剔除。化疗6个疗程后，发生血小板降低211例(血小板降低组)、未发生血小板降低91例(血小板未降低组)。两组临床资料比较见表1。

表1 血小板降低组与血小板未降低组临床资料比较

2.2 血小板降低组与血小板未降低组临床疗效比较 化疗6个疗程后，血小板未降低组CR 4例、PR 21例、SD 22例、PD 44例，总缓解率为27.47%(25/91)；血小板降低组CR 62例、PR 74例、SD 41例、PD 34例，总缓解率为64.45%(136/211)。血小板降低组总缓解率明显高于血小板未降低组(P<0.05)。

2.3 血小板降低组与血小板未降低组生存率和生存期比较 302例胃腺癌患者均完成4年随访，无失访病例。随访期间，血小板未降低组死亡85例，生存率为6.6%(6/91)；血小板降低组死亡140例，生存率为33.6%(71/211)。血小板降低组生存率明显高于血小板未降低组(P<0.05)。血小板降低组中位生存期为24个月,血小板未降低组为7个月，血小板降低组中位生存期较血小板未降低组明显延长(P<0.05)。

3 讨论

有研究发现，血小板计数与胃肿瘤的发生、发展密切相关[13]，并且与胃癌细胞的增殖和凋亡存在复杂的双向调控关系[14]。在胃癌患者体内，血小板通过释放的颗粒蛋白和前列腺素对血管产生作用，增加血管壁的通透性，促进肿瘤周围组织降解，继而诱发肿瘤细胞迁移[15]。本研究发现，血小板未降低组低分化腺癌、TNM分期Ⅳ期、有淋巴结转移或远处转移的比例更高。胃癌细胞可通过刺激肝脏产生血小板生成素导致患者血小板计数升高[14]，而血小板计数升高与胃癌患者预后不良直接相关[10]。本研究发现，与血小板降低组比较，血小板未降低组生存期明显缩短。目前，临床上已经将血小板计数作为评估消化道肿瘤患者预后的一个独立危险因素[16]。血小板可通过分泌PDGF和血管内皮生长因子(VEGF)，促进肿瘤生长、血管生成、血管内皮细胞迁移和肿瘤转移等[17-18]。在胃癌组织中PDGF-D及其受体PDGFR-β高表达，并且其异常高表达能够参与胃癌组织血管生成[19]。在胃癌组织中VEGF-A mRNA和蛋白表达均显著上调，从而促进胃癌细胞迁移[20]。

体外实验表明，血小板增多可增加结肠癌对氟尿嘧啶的耐药性[17]，影响化疗药物的临床疗效。一项基于胃癌基因芯片数据的研究发现，血小板反应蛋白(TSP)家族成员TSP-1在进展期胃癌组织中高表达，并且TSP-1可作为胃癌早期诊断和预后判断的生物标志物[21]。毕敬涛等[22]研究发现，TSP-1和紫杉醇耐药基因在胃癌组织中的表达存在关联性，二者共同影响胃癌化疗效果和患者预后。胃癌患者化疗后血小板计数降低，VEGF表达相应降低，故VEGF可用于实时监测胃癌的化疗效果[23]。骨髓抑制被认为是化疗有效的标志之一，血小板降低是骨髓抑制最常见的反应。一项Meta分析证实，化疗后发生骨髓抑制者无病生存期更长，并且重度骨髓抑制者无病生存期和总生存期均优于未发生骨髓抑制者[24]。本研究显示，血小板降低组生存期较血小板未降低组明显延长。化疗药物通过骨髓抑制使血小板水平降低，导致血小板对肿瘤生长和转移的促进作用减弱，间接抑制肿瘤的生长和转移。一项关于胃癌患者新辅助化疗前血小板计数与临床疗效关系的研究亦证实，新辅助化疗前血小板计数越低(血小板减少分级<4级，血小板计数≥25×109/L)，临床有效率越高[25]。此外，血小板影响化疗疗效可能还与以下因素有关：血小板具有黏附性，能够促进肿瘤细胞和血管内皮细胞的黏附；血小板大量聚集、黏附，能够在肿瘤细胞表面形成瘤栓，帮助肿瘤细胞躲避免疫系统识别[26]；血小板通过促进肿瘤细胞之间的信号传递影响肿瘤的生长和转移[27]。

综上所述，胃腺癌患者SOX方案化疗前后血小板计数变化与临床疗效和预后显著相关。