抗菌肽与透明质酸复合剂联合羟氯喹治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮疗效观察

张婷婷，王珍，魏群，张慧娟，张艳萍，冯悦，王强，李铁男

（沈阳市第七人民医院，辽宁 沈阳 110003）

玫瑰痤疮是临床上常见的主要累及面部血管及毛囊皮脂腺单位的慢性、复发性、炎症性皮肤病[1]。临床主要表现为面部阵发性潮红或持续性红斑、丘疹、丘脓疱疹、脓疱、毛细血管扩张等，部分可出现肥大、增生，伴或不伴眼部症状及灼热、刺痛、干燥、瘙痒等主观症状，严重影响患者的美观及生活质量，临床上本病治愈率低，长期困扰患者，目前需要提高临床治愈率及显效率的治疗方案。中国玫瑰痤疮诊疗专家共识（2016）推荐将局部护理、冷疗，局部外用壬二酸、抗生素、过氧化苯甲酰等，光电治疗及系统应用羟氯喹、亚抗菌剂量多西环素等作为其优选治疗方案，并指出皮肤屏障功能受损是玫瑰痤疮发生发展的因素之一[2]。红斑毛细血管扩张型为玫瑰痤疮最常见类型，笔者应用抗菌肽与透明质酸复合剂联合羟氯喹治疗此型玫瑰痤疮，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 选择2019年11月—2020年5月期间在沈阳市第七人民医院门诊就诊的红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者共65例，随机分为治疗组32例和对照组33例，治疗组男10例，女22例，年龄 23～48 岁，平均（36.75±10.16）岁，病程 0.17～4.00年，平均（2.29±1.34）年，对照组男 11例，女 22例，年龄 21～50 岁，平均（35.18±11.80）岁，病程0.25～4.00年，平均（2.36±1.57）年。2组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.1.2 纳入标准 ①符合美国国家玫瑰痤疮协会专业委员会制定的红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮分类标准[3]；②所有患者自愿参加本研究且签署知情同意书。

1.1.3 排除标准：①年龄＜20岁，或年龄＞50岁；②妊娠期或哺乳期妇女；③对羟氯喹或芙清医用促愈功能性敷料（综合治疗凝胶型）中任何成分过敏者；④伴有视网膜病变或视野改变者；⑤半年内有生育计划者；⑥伴有中重度系统性疾病者；⑦3个月内局部或系统性使用过糖皮质激素、抗生素或维A酸类药物者。

1.2 方法 2组患者治疗前后行血常规、尿常规、肝功、肾功、血脂及眼底检查。治疗组予以凝胶型医用促愈功能性敷料（芙清，吉林省蓝鼎陆和科技有限公司生产）联合硫酸羟氯喹片（纷乐，上海上药中西制药有限公司生产）治疗，凝胶型医用促愈功能性敷料外用涂抹于面部皮损处，2次/d，硫酸羟氯喹片口服，0.2 g/次，2次/d，共治疗8周。对照组患者单独予硫酸羟氯喹片口服，用药方法及周期同治疗组。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 观察指标 ①症状评分治疗前后，采用美国酒渣鼻协会提供的酒渣鼻疗效积分卡对患者予以评估[3-4]。对于主要症状（阵发性红斑、持久性红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张）和次要症状（烧灼刺痛感、斑块、皮肤干燥、水肿），根据各项皮损的严重程度：无、轻、中、重，分别记为 0、1、2、3 分，各项评分相加作为病情评估总分。观察并记录2组患者治疗第0、4、8周时的评分情况及不良反应。②疗效评价疗效指数（%）=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。

1.3.2 疗效判定标准 痊愈：疗效指数＞75%，显效：疗效指数50%～75%，好转：疗效指数25%～49%，无效：疗效指数＜25%。有效率（%）=（痊愈例数+显效例数）/总病例数×100%[5]。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0软件进行统计分析，2组间计量资料呈正态分布，2个独立样本采用t检验，以均数±标准差（±s）表示，计数资料比较采用构成比或率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状评分比较 在治疗4周、8周后，治疗组症状评分改善均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 2组患者治疗前后症状评分比较 （分，±s）

时间 组别 n 症状评分 t P治疗前 治疗组 32 9.72±3.31 0.22 0.83对照组 33 9.55±3.03治疗4周 治疗组 31 5.94±1.84 2.12 0.04对照组 32 7.25±2.97治疗8周 治疗组 31 3.68±2.04 2.61 0.01对照组 30 5.43±3.08

2.2 临床疗效比较 治疗8周时，治疗组共脱落病例1例，对照组剔除、脱落共3例，治疗组总有效率为77.42%，对照组总有效率为50.00%，2组临床疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者治疗前后临床疗效比较 例

2.3 不良反应 治疗中对照组1例患者应用羟氯喹2 d后出现药物性皮炎样损害，停用并抗敏治疗后皮疹逐渐消退，病例予以剔除；治疗组1例患者初用促愈功能性敷料（凝胶型）时皮肤潮红加重，停用3 d后恢复如前，复用无不适；2组患者治疗8周时复查血尿常规、肝肾功、血脂、眼底检查均未见明显不良反应。

3 讨论

诸多文献认为红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的可能发病机制是在遗传因素的基础上，一方面，多种诱发因素刺激皮肤后激活了天然免疫系统或获得性免疫系统，皮肤抗菌肽在多种信号通路下异常活化，释放多种炎性因子，皮肤防御与屏障功能受损，导致炎性红斑、丘疹的出现；另一方面，皮肤神经末梢瞬时受体电位受到刺激后释放各种神经肽，导致毛细血管扩张、面部潮红的临床症状[6]。基于该机制，治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮应用羟氯喹、米诺环素、他克莫司及多种光电疗法等，但疗效不一[7-10]。我科临床应用抗菌肽与透明质酸复合剂联合羟氯喹治疗该型玫瑰痤疮，取得了良好效果，临床治愈和显效率共为77.42%。

玫瑰痤疮患者的皮肤较正常人含水量水平降低，pH值偏高[11]，治疗时需要修复皮肤屏障功能。芙清医用促愈功能性敷料（综合治疗凝胶型）以抗菌肽、透明质酸、甘油等为其主要成分，有抗菌、保湿、修复的功效。其中的主要成分抗菌肽为有抗菌活性的小分子多肽，其抗菌范围广、抑菌浓度低，对多种病原菌（革兰阳性菌、革兰阴性菌及真菌等）均有较高的抗菌效果[12]，其中的透明质酸、甘油等成分高效保湿、帮助修复表皮，恢复正常皮肤屏障功能。

羟氯喹属于4-氨基喹啉类抗疟药，最早用于治疗疟疾，后来逐渐在皮肤科得到广泛的应用，主要用于治疗自身免疫性、炎症性、光线性、过敏性等皮肤病。研究发现羟氯喹有减低皮肤对紫外线的敏感性、稳定溶酶体膜、抑制变性DNA与抗体结合、抑制细胞免疫和补体活性[13]，还发现其在体外有抑制CD4+Foxp3+Treg细胞增殖和分化的作用[14]，推测可能通过该机制发挥抑制玫瑰痤疮炎性反应的作用。刘英姿等[8]研究表明羟氯喹治疗轻中度玫瑰痤疮起效快、不良反应少，并发现羟氯喹对一过性红斑的改善最为明显，其次为丘疹和脓疱。本研究对照组单用羟氯喹治疗玫瑰痤疮总有效率（痊愈率+显效率+好转率）为86.67%，但是痊愈和显效占比50.00%，临床疗效仍然欠佳；治疗组总有效率（痊愈率+显效率+好转率）为90.32%，痊愈和显效占比77.42%。

本研究结果显示抗菌肽与透明质酸复合剂联合硫酸羟氯喹治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮与单独应用硫酸羟氯喹相比有其优势，体现在：①短期内改善症状，治疗4周时2组症状评分改善即差异有统计学意义，治疗8周时改善更明显，对红斑、丘疹的治疗效果更优，分析与复合剂中的透明质酸、甘油等保护皮肤、修复屏障等作用有关；②对炎性红斑、丘疹的改善效果更明显，对毛细血管扩张的改善不明显，分析与复合剂含有抗菌肽能够抗菌、抗炎有关，进一步分析玫瑰痤疮皮损处可能存在细菌的定植，毛细血管扩张的症状需配合其他疗法；③治疗中发现抗菌肽与透明质酸复合剂能有效减轻患者干燥、紧绷、瘙痒、灼热等主观不适感，患者的依从性更好。本研究的局限性体现在：①皮损症状受情绪、环境等因素影响，症状评分有一定的主观性；②玫瑰痤疮为慢性病程，本研究的观察时间为8周，远期临床疗效、不良反应及安全性仍需进一步随访，临床停药时机亦尚待研究；③样本例数相对较少，开展多中心临床试验是今后进一步深入研究、总结更加可靠经验的方向。