血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平对非瓣膜性心房颤动合并缺血性脑卒中的预测价值及与左心房大小的关系

李名亮，张顺洪，李 靓

心房颤动是常见的心律失常类型之一，流行病学调查报告显示，我国人群心房颤动发病率达0.77%，且有增高趋势[1]。缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)为心房颤动严重并发症，与未合并IS病人相比，合并IS的心房颤动病人的病死率与致残率更高[2-3]。如何有效预防心房颤动合并IS一直为临床重点关注课题。随着临床研究的不断深入，发现血液高凝状态、氧化应激、炎性因子在心房颤动合并IS发病中起着重要作用[4]。纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)是具有凝血功能的一类蛋白质，其表达增高与血液高凝状态有着密切关系[5]。脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)为磷脂酶A超家族中成员，是一种新型炎性因子，可参与血管性炎症反应，在动脉粥样硬化发生、进展中发挥重要作用[6]。同型半胱氨酸(Hcy)为含硫氨基酸重要代谢中间产物，与心脑血管疾病密切相关，且可加剧机体炎症与氧化应激反应[7]。此外，临床研究报道，左心房大小与心房血栓形成有关，对非瓣膜性心房颤动(NVAF)病人合并IS有重要预测意义[8]。本研究旨在探究血清FIB、Lp-PLA2、Hcy表达对非瓣膜性心房颤动合并缺血性脑卒中(NVAFIS)的预测价值及与左心房大小的关系，以期为NVAFIS预测提供更为便捷、快速的实验室指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取攀钢集团总医院密地院区2017年3月—2020年3月NVAFIS病人68例为NVAFIS组病人IS病程为(10.76±3.82)h，同期NVAF病人68例为NVAF组。本研究经医院伦理委员会批准，入选病人均签署知情同意书。两组病人基线资料(年龄、体重、性别、NVAF病程、合并症、吸烟与饮酒人数比例)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①经24 h动态心电图或心电图检查确诊为NVAF，心脏彩超证实属非瓣膜性心脏病；②经头颅MRI或CT检查证实IS，IS发病时间≤48 h；③临床资料齐全，知情同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①扩张型心肌病、肥厚型心肌病、瓣膜性心脏病；②合并肝、肾功能严重障碍；③合并急性感染、严重外伤、甲状腺功能亢进；④合并血液系统疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤；⑤有高Hcy血症家族史或合并严重营养不良；⑥近期应用抗凝药物、降脂药、降压药、叶酸、维生素B6等影响血清FIB、Lp-PLA2、Hcy表达的药物。

1.3 检测方法

1.3.1 血清指标检测 采集所有病人入院当天、入院第5天、第7天清晨空腹静脉血5 mL，以肝素抗凝，30 min内，3 000 r/min转速离心15 min，取血清，-80 ℃冰箱内冻存待检。以全自动凝血分析仪(日本Sysmex，CA7000)测定血清FIB水平；酶联免疫吸附法测定血清Lp-PLA2水平；循环酶法测定血清Hcy水平。检测试剂盒均购于上海西唐生物科技有限公司，相关操作均严格按仪器与试剂盒说明书执行。

1.3.2 左心房大小测定 应用彩色多普勒超声诊断仪(Philips，EPIQ-7c)进行测定，探头频率设置为1～5 MHz，在胸骨左缘左心室长轴观由大动脉根部后壁垂直测量到左心房后壁，记作左房前后径D1，在心尖四腔心观测定左心房左右径D2与上下径D3、左心室收缩末内径、左心室舒张末内径，左心室射血分数按照Teichholz公式计算。左心房内径(LAD)标准为左心房前后径，左心房内径指数(LADi)=左心房径线均数/体表面积，左心房径线均数=(D1+D2+D3)/3。

1.4 观察指标 ①检测两组入院当天、入院第5天、第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平；②分析各时间点血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平与NVAFIS发病的关系；③血清FIB、Lp-PLA2、Hcy对NVAF病人发生IS的预测价值；④检测两组入院当天左心房大小(LADi、LAD)；⑤对比分析不同LADi、LAD值NVAFIS病人入院当天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平；⑥分析血清FIB、Lp-PLA2、Hcy与NVAFIS病人左心房大小的相关性。

2 结 果

2.1 两组各时间点血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平比较 NVAFIS组入院当天、入院第5天、第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平均高于NVAF组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组各时间点血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平比较 ()

2.2 各时间点血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平与NVAFIS发病的关系 以是否发生NVAFIS为应变量，控制年龄、性别、体重等一般资料后，经Logistic回归分析显示，入院当天、入院第5天、入院第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平为NVAFIS发病的影响因素(P<0.05)。详见表3。

表3 各时间点血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平与NVAFIS发病的关系

2.3 血清FIB、Lp-PLA2、Hcy对NVAF病人发生IS的预测价值 从表2结果可知，NVAF、NVAFIS病人入院第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy差异明显，病人入院第7天血清各指标联合预测NVAF发生IS的ROC曲线下面积(AUC)高于单一指标。详见表4、图1。

表4 血清FIB、Lp-PLA2、Hcy对NVAF病人发生IS的预测价值

图1 血清FIB、Lp-PLA2、Hcy预测NVAF病人发生IS的ROC曲线

2.4 两组入院当天左心房大小比较 NVAFIS组LADi、LAD水平高于NVAF组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组入院当天左心房大小比较 ()

2.5 不同LADi、LAD水平NVAFISU病人血清指标水平 以LADi、LAD平均值为分界线，将NVAFIS组病人分为LADi、LAD高水平组与低水平组。结果显示，LADi、LAD高水平组病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平高于LADi、LAD低水平组病人，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表6、表7。

表6 不同LADi水平NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平比较 ()

表7 不同LAD水平NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平比较 ()

2.6 NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy与左心房大小的相关性 经Pearson相关性分析可知，血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平与NVAFIS病人LADi、LAD水平呈正相关(P<0.05)。详见表8、图2、图3。

表8 NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy与左心房大小的相关性

图2 NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy与LADi水平的相关性散点图

图3 NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy与LAD水平的相关性散点图

3 讨 论

IS为心房颤动最严重并发症，心房颤动为IS发病的重要危险因素，NVAF病人中，IS年发生率为5%左右，为非心房颤动病人的2～7倍[9]。同时，临床发现，与其他疾病引发的脑卒中比较，心房颤动造成的脑卒中常见于大血管，脑梗死面积大，致残率、致死率高，预后差[10]。因此，如何预测NVAF发生IS的风险，并进行早期预防、干预为心房颤动诊治的重要内容。相关研究发现，机体炎症、氧化应激反应、血液高凝状态与心房颤动合并脑卒中具有密切关系[11-12]。FIB是肝脏合成具有凝血功能的蛋白质，也是机体血液凝固系统主要凝血因子，在凝血连锁反应中扮演着重要角色，可决定机体血液黏稠度与血液流变学情况。徐晓今[13]经ROC曲线研究显示，FIB对预测NVAF合并短暂性脑缺血发作病人短期脑卒中风险具有一定参考意义。本研究发现，NVAFIS病人血清FIB水平偏高，且为NVAFIS发病的重要危险因素。研究报道，血液流变学异常在心房颤动、IS发病中起着重要作用[14]。NVAF病人左心房收缩功能明显降低，左心房收缩末期压力增高，肺血液回流产生障碍，造成肺静脉瘀血致使血流动力学紊乱，进而导致肺血管内皮功能产生紊乱，肺内巨噬细胞生成肝细胞刺激因子，最终促进肝脏合成FIB，致使血清FIB水平增高。且IS形成是一种血流动力学过程，在心内膜及血管壁病变受损后，经一系列酶促反应致使凝血酶原大量激活，并形成凝血酶复合物，并于最后激活FIB产生纤维交联实现凝血过程[15]。因此，NVAFIS病人较单纯NVAF病人血清FIB水平更高。反之，FIB水平增高也可通过和血小板膜上受体相结合加速血小板聚集、增加脂质于斑块内聚集、促进平滑肌细胞增生与转移，为动脉粥样硬化及血栓形成的关键因素。因此，FIB表达增高可显著增加NVAF病人发生IS的风险。

Lp-PLA2为心脑血管疾病新型炎性标志物，受炎性介质调节，可催化形成的促炎性物质参与到动脉粥样硬化各个阶段，故Lp-PLA2为动脉粥样硬化血管炎性灵敏标志物，也为IS再发风险与早期预后的重要指标。常保强等[16]研究显示，Lp-PLA2水平和脑卒中、心房颤动有关，应用其预测NVAF病人发生IS的ROC曲线下面积达0.796。本研究显示，NVAFIS病人血清Lp-PLA2明显增高，且与NVAFIS发病密切相关。Lp-PLA2可将低密度脂蛋白氧化产生的氧化磷脂水解成氧化型游离脂肪酸与溶血卵磷脂，进而造成内皮细胞功能紊乱，促使动脉粥样硬化斑块增大与巨噬细胞聚集、吞噬，促进斑块坏死核心进展与扩大、易损性显著提高；同时，Lp-PLA2诱导细胞因子能提升体内基质金属蛋白酶含量，参与动脉粥样斑块生成的起始、进展、稳定性丧失与最终破裂的各个阶段，增加血栓风险，提升NVAF发生IS的概率[17]。

Hcy为机体重要代谢产物，研究报道，Hcy为心脑血管疾病重要危险因素，其表达与心脑血管事件发生风险呈明显正相关[18]。朱昌苗等[19]研究指出，NVAF合并急性脑梗死病人较未合并病人血清Hcy水平明显增高。本研究中，NVAFIS病人血清Hcy水平偏高，且与NVAFIS发病有关。Hcy高表达可提升炎性因子表达，且能促使机体形成大量自由基与氧化物，造成氧化应激反应，进而促进心房颤动发生。同时，研究指出，Hcy高表达还可增强内皮细胞因子活性度，激活机体凝血系统；促进促凝血因子V激活，加速凝血酶生成；促进血栓素A2形成，加速血小板聚集，最终提升IS发生风险[20]。本研究通过绘制ROC曲线发现，入院第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy联合预测NVAF病人发生IS的AUC高于单一指标，敏感度为75.00%，特异度为88.24%，提示应用上述血清指标联合预测可显著提升预测效果。

左心房大小为反映心房纤维化与结构重塑重要指标，临床研究证实，左心房大小指标对心房颤动合并IS具有良好预测价值，可作为心房颤动相关脑卒中风险模型潜在指标[21]。本研究中，NVAFIS病人LADi、LAD水平偏高，也证实其对心房颤动相关脑卒中发生风险的预测意义[22]。本研究Pearson相关性分析显示，血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平与NVAFIS病人LADi、LAD水平呈正相关，也从侧面表明血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平对NVAF病人发生IS的预测意义，有望作为NVAFIS预测的便捷实验室指标，分析原因与心室重构可造成收缩与扩张出现异常，心房中血液淤滞，引起炎症与氧化应激反应，导致心内膜损伤，凝血系统进一步激活有关。

综上所述，NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平升高，且其水平与左心房大小有关，可用于NVAF病人发生IS风险的预测。