温胆汤加减方治疗冠心病伴抑郁、焦虑临床疗效的Meta分析

陈品良，刘晴晴，蔡舒雅，杨忠奇，吴 辉，冼绍祥，袁天慧

冠心病是临床常见心血管疾病，全球患病人数约1.1亿人，年龄标化平均患病率为1 663/10万(约为1.7%)，近十几年来，冠心病死亡率在发达国家呈持续下降趋势，而在低、中收入国家呈上升趋势[1]。冠心病病人普遍存在焦虑、抑郁等情绪问题，而抑郁、焦虑又可以诱发、加重心血管疾病，形成恶性循环，并对其预后产生明显影响[2-3]。研究显示，冠心病病人伴抑郁症的发生率为20%～35%，较正常人群明显升高[4]。因此，在冠心病常规治疗的同时，还应重视对抑郁、焦虑的治疗，现代医学多采用抗抑郁药物与心理治疗，但是抗抑郁药物副作用较多，依从性相对较差。

温胆汤源于南北朝时期的北周名医姚僧垣所撰写的《集验方》。目前，临床上常用的温胆汤是以南宋医家陈无择《三因极一病证方论》中收录的温胆汤为基础，其药物组成为半夏、竹茹、枳实、陈皮、甘草、茯苓、生姜、大枣，主要功效是理气化痰、和胃利胆，近年来广泛应用于冠心病伴抑郁、焦虑的治疗，临床疗效显著，不良反应少。本研究运用 Meta分析，评价温胆汤加减方对冠心病伴抑郁、焦虑的治疗效果，为该病的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 计算机检索the Cochrane Library、PubMed、中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)，检索时间为建库至2019年7月15日。所有数据库均采用主题检索的方式，中文检索词为温胆汤、温胆片、冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性心脏病、心绞痛、心肌梗死、急性冠脉综合征、急性冠状动脉综合征、慢性冠脉病、经皮冠状动脉介入治疗、PCI、冠状动脉旁路移植术、CABG、抑郁、焦虑等；英文检索词为Wendan decoction、Wendan tablets、coronary heart disease、CHD、coronary atherosclerotic heart disease、ischemic heart disease、angina pectoris、cardi、UA、myocardial infarction、NSTEMI、STEMI、acute coronary syndrome、ACS、chronic coronary artery disease、CAD、CIS、percutaneous coronary intervention、PCI、coronary artery bypass graft、CABG、depression、anxiety、melancholia等，根据不同数据库的特征进行主题检索及自由词检索。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合冠心病的诊断标准，且伴有抑郁或焦虑或二者皆有，年龄、性别、病程不限；②采用随机对照试验设计的中英文研究，无论是否采用盲法或分配隐藏；③对照组采用冠心病西医常规治疗，加心理治疗或加中医温胆汤加减方治疗或加西药抗抑郁治疗，治疗组单独采用温胆汤加减方(温胆汤、温胆片、开心温胆汤、加味温胆汤、十味温胆汤、十味温胆汤合血府逐瘀汤等)治疗，或在冠心病西医常规治疗基础上加用温胆汤加减方治疗，或在对照组基础上加用温胆汤加减方治疗；④文献能够提供可以转化为比值比(OR)，或相对危险度(RR)，或均方差(MD)，或标准化均方差(SMD)的原始数据。

1.2.2 排除标准 ①非随机对照试验；②重复和无法获取全文的文献；③动物实验；④与本研究目的不符、综述、个人经验总结类的文献；⑤回顾性分析的文献；⑥试验设计存在明显缺陷或错误的文献。

1.3 资料提取 由2名研究者按照纳入标准和排除标准独立提取文献资料，交叉核对，对于发生分歧的文献通过讨论解决，对于讨论仍不能解决的文献由第3位研究者协助解决。文献提取的内容包括题目、作者、发表时间、样本量、年龄、性别、治疗时间、干预措施及结局指标。

1.4 质量评价 由2名研究者运用Cochrane偏倚风险评估工具对各研究进行质量评价，对于发生分歧的文献通过讨论解决，对于讨论仍不能解决的文献由第3位研究者协助解决。

1.5 统计学处理 对于可用结局指标的文献，使用由Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计学分析。首先采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验，若各研究间异质性较小(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型，根据异质性出现的原因，必要时进行亚组分析。若纳入10个或以上研究时，采用漏斗图评估发表偏倚。连续变量资料使用加权MD和95%置信区间(CI)表示，二分类资料用RR值和95%CI表示。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检得到相关文献39篇，其中CNKI 12篇、万方18篇、VIP 9篇，尚未检测到温胆汤加减方治疗冠心病伴抑郁焦虑的英文文献，剔除重复文献17篇，根据纳入和排除标准，最后纳入文献9篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价 纳入的9篇文献[5-13]，共包含病人761例，年龄40～79岁，其中试验组380例，对照组381例。纳入研究的基本特征详见表1。Cochrane偏倚风险评估工具的质量评价结果详见图2、图3，其中，在随机序列的产生中应用随机数字表法的研究有4项[6，9-11]，电脑随机抽取法的研究有1项[13]，仅含有随机字样的研究有4项[5，7-8，12]；所有文献随机化隐藏的方法均不清楚；仅有1篇文献[6]有盲法的应用；有1篇文献[8]详细描述了撤出与退出的数目和理由；其余文献未见撤出与退出。

表1 所有纳入研究文献的基本信息

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 冠心病的心电图疗效 共有3项研究[6-7，9]报道了冠心病的心电图疗效，共涉及228例病人。各研究间异质性可接受(I2=33%，P=0.22)，采用固定效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示，试验组心电图疗效优于对照组[RR=1.31，95%CI(1.14，1.50)，P=0.000 1]。详见图4。

图4 两组心电图疗效比较的森林图

2.3.2 抑郁、焦虑评分改善情况 共有4项研究[7，9，11]报道了HAMD评分，共涉及340例病人，各研究间存在较大异质性(I2=95%，P<0.000 1)，采用随机效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示，试验组HAMD评分明显低于对照组[MD=-4.59，95%CI(-6.87，-2.31)，P<0.000 1]，详见图5。共有5项研究[6-9,11]报道了HAMA评分，涉及381例病人，各研究间存在较大异质性(I2=60%，P=0.04)，采用随机效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示，试验组HAMA评分明显低于对照组[MD=-3.94，95%CI(-4.89，-2.99)，P<0.000 01]，详见图6。共有3项研究[5，12-13]报道了SAS评分，涉及300例病人，各研究间异质性可接受(I2=0%，P=0.41)，采用固定效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示，试验组SAS评分明显低于对照组[MD=-11.86，95%CI(-13.54，-10.18)，P<0.000 01]，详见图7。

图5 两组治疗后HAMD评分比较的森林图

图6 两组治疗后HAMA评分比较的森林图

图7 两组治疗后SAS评分比较的森林图

2.3.3 生活质量改善情况 共有2项研究[7，11]报道了SF-36评分，涉及160例病人，各研究间异质性可接受(I2=37%，P=0.21)，采用固定效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示，试验组SF-36评分明显高于对照组[MD=8.53，95%CI(5.88，11.19)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组治疗后SF-36评分比较的森林图

2.4 不良反应 有5篇[5-6，9-11]未对用药后的不良反应进行报道，有3篇[7，12-13]显示未见用药后的不良反应，有1篇[8]显示少数受试者在服用温胆片后出现胃部不适、呕吐，人数占其纳入试验组病例数的6.7%。

2.5 温胆汤加减方组成分析 根据9项研究中所列出的主要温胆汤的组成，采用频次计数分析显示，陈皮9次，半夏(或法半夏、制半夏)9次，枳实7次，枳壳(或炒枳壳)2次，茯苓(或白茯苓)8次，茯神2次，甘草(或炙甘草)8次，竹茹6次，远志6次，酸枣仁(或炒枣仁)6次，而舒肝解郁的柴胡、郁金均为3次。详见表2。

表2 温胆汤加减方组成分析

3 讨 论

由Meta分析结果可知，联用或单用温胆汤加减方更能有效地改善冠心病病人心电图情况，降低抑郁、焦虑评分，提高生活质量评分，在临床冠心病伴抑郁、焦虑的治疗中具有一定的应用价值。

在中医学上，冠心病属胸痹、心痛范畴，抑郁、焦虑属郁病、脏躁、百合病范畴，二者有共同的病机为肝郁心虚、心神失养、痰瘀阻络。其中，痰在其中起关键作用。首先，作为病理产物，痰是由于脏器功能失职，导致水液代谢障碍而产生的。水液代谢虽主要与肺、脾、肾、膀胱密切相关，但与心、肝亦有关系。心为君主之官，统领诸脏腑，心脉痹阻，心神失养，肺、脾、肾、膀胱功能必然受影响。肝主疏泄，调畅气机，肝郁则疏失常，气的升降出入障碍，则导致水液代谢失常，尤其是输布排泄障碍。痰一旦形成后，又成为致病因素，阻碍气血运行，影响脏腑气机，恶性循环。若痰浊阻于心脉，则心脉痹阻不通；若痰在于肝，则肝失疏泄，气机郁滞，推动着冠心病与抑郁、焦虑的形成。痰有重浊黏滞之性，致病往往病势缠绵，难以速愈。温胆汤原方八味药中，有五辛、五温，辛能发散行气，温能助阳散寒，有七味归脾经、六味归胃经、六味归肺经，有六味药有化痰作用，通过入生痰之源脾经和贮痰之器肺经，调节脾胃健运，从源头减少痰的产生，调节肺的升发宣降祛除已产生之痰。温胆汤中有半夏，燥湿化痰以祛痰湿；竹茹清热化痰以除痰热；陈皮、枳实理气化痰以消痰痞；茯苓健脾渗湿以化脾虚所生之痰[14]。在此方基础上，面对临床复杂情况，进行辨证，适当加减，衍生出了温胆片、开心温胆汤、加味温胆汤、十味温胆汤、十味温胆汤合血府逐瘀汤等温胆汤加减方，因而可有效治疗冠心病伴抑郁、焦虑。本次研究还发现，温胆汤常与具有舒肝解郁的中药柴胡、郁金、酸枣仁等药物合用，增强原方的改善睡眠等作用。

目前，温胆汤加减方治疗冠心病伴抑郁、焦虑的研究，取得了一些进展，但开展的临床研究仍比较少，可纳入的相关文献数量不多，且研究质量偏低，绝大多数研究对于盲法及盲法的实施等情况未具体描述，且临床定位及证据不充分，多为小样本、单中心的临床研究，纳入病例人群范围过于宽泛，基础治疗等影响因素过多，较难获得明确证据。因此，亟须开展严格的大样本、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验，来为温胆汤加减方治疗冠心病伴抑郁、焦虑的临床疗效提供更多数据支持。