有机合成中化学反应的机器学习

2022-01-09张良顺

功能高分子学报 2021年6期

张良顺

（华东理工大学材料科学与工程学院，上海市先进聚合物材料重点实验室，上海 200237）

化学反应预测及合成路线设计是有机材料制备的关键步骤之一，然而，高精确度、高效率地预测有机化合物及其逆合成分析仍是极具挑战性的问题，如功能基团的保护、化合物组成片段的遴选等。当前，化学反应预测与合成路线设计的方法可以归纳为3 类：基于规则的专家系统、量子力学模拟以及基于机器学习的系统。基于规则的专家系统可以快速、准确地预测相关性质[1]，但该系统也存在一些局限，如需要熟悉化学知识的专家、数据难以成倍扩增、难以预报多步新的化学反应等。基于第一性原理的量子力学模拟可以得到精确的预测结果[2]，但是该方法的结果与模型、计算参数等紧密相关；此外，该方法计算量巨大，不易于化学反应和逆合成的高通量预测。作为一种新兴的方法，机器学习可以快速地、并发地预测有机小分子的物理化学性质[3-5]，包括化学反应、自由能、能垒等。但也存在着诸多亟待解决的问题，例如数据集不够大和完备、数据偏倚、模型仍缺乏物理基础、获得的结果还不能深入地被阐释等。

针对有机小分子的化学合成，本文综述了机器学习方法在这一领域的进展，包括化学反应数据的收集、化学反应的预测与合成路线的设计等。对于高度复杂的树脂分子，本文论述了基于机器学习合成路线亟待解决的问题。

1 化学反应数据的收集

目前，化学反应数据主要从科学文献、网页和专利中收集[6]。其中，化学专利的文本组织有一定的规律，即首先以合成化合物作为章节的题目，然后是合成步骤的描述，最后是化合物的表征；当化合物合成包括中间物时，每步合成的文本也是单独章节或段落。这些特征有利于化学反应数据条目的文本挖掘。下面以美国专利局的公开专利（即标识为C07 和C08 的国际专利）为例，简要说明化学反应数据条目的文本挖掘流程。当含有标识C07 和C08 专利文本读入以后，判定是否含有多个步骤来区分化学实验文本和非化学实验文本，并进行语义分析（如图1 所示）。具体步骤如下：（1）由专利文本XML 的标识符“heading”或“p”，判定段落的标题。（2）使用朴素贝叶斯分类器判断段落是否为化学实验段落。（3）采用 ChemicalTagger 工具包对标题和段落进行标记，把文本归为化学体和普通短语或词两类。（4）对上面两类分别进行语法分析。化学体的语法分析包括三个方面：结合OSCAR 和OPSIN 工具包，从化学名变换到化学结构，并用SIMILES 和InChI 表达式表示；当化学体为体积、物质的量之比、质量、浓度、pH、产率和物质状态等时，标识为化学性质；分析化学体的属性，包括反应物、产物、溶剂或者催化剂等。普通短语或词的语法分析主要用于识别合成步骤（例如dry，precipitate 和purify 等单词）。（5）化学反应映射。将化学结构的SIMILES 表达式加载到Indigo 工具包，得到化学反应的原子-原子映射。检查产物的原子是否全部来自反应物，以此检验化学反应是否成立。通过化学计量学计算，进一步完善化学反应。（6）化学反应输出。采用图形化和化学标记语言（CML 格式）输出化学反应。其中，CML 格式包含较完整的信息，即反应物和产物及其SIMILES 表达式、性质和状态等。

图1 化学反应数据收录流程图Fig.1 Schematic of the dataset collection of chemical reaction

通过上述步骤，可以收集到格式化的化学反应条目。Lowe 等[7]通过对近30 年美国专利的文本挖掘，构建了开源的USPTO 化学反应数据集。另外，也存在一些商业的化学反应数据集[8]。比如，Elsevier 公司对化学文献进行提取，构建了数据条目更多的Reaxys 化学数据与文献数据库，包括化学结构、特性和反应等。

在获取了化学反应数据集后，可对数据条目的信息进行归纳和总结，例如构建具有精确检索和模糊检索功能的数据库，提取基团间反应模板。其中，应用基于编辑的算法，识别化学反应中参与反应的核心原子，提取基团间反应的特征，建立基团间化学反应的模式，并以SMARTS 规范进行记录; 对基于同种模式的化学反应进行归纳，建立基团间化学反应模板数据库。这些数据条目将在机器学习模型中应用。

2 化学反应的预测

对于给定的反应物、试剂、溶剂等，利用机器学习方法预测或预报其相对应的产物和产物分布，称之为化学反应预测或预报。早期的机器学习研究源于专家推荐反应机理，或者只针对某种特定的化学反应。这类化学反应预报模型在结构上等价于机器学习的回归模型。

随着化学反应数据条目的丰富，并结合近来发展的深度学习方法，科研工作者发展了基于化学反应模板的产物预测方法。例如，Wei 等[9]首先在概念上证实了深度学习预测反应产物的可行性。对于给定的反应物和试剂，利用模拟数据生成与之相近的16 种化学反应模板，从而推演出相对应的产物。Segler 等[10,11]采用实验数据并推广了这种方法，利用算法生成的近万种模板推演出产物的可能性分布；接着，对产物进行评价，评价分数最高的化合物被推荐为主产物。需要指出的是，化学模板推演的化合物可能存在多种非等价的产物，如卤代反应可能存在多个位置选择。

Coley 等[12]应用前向反应模板生成一系列可能发生的反应类型和产物，然后使用机器学习方法评估候选产物中的主反应和产物（如图2 所示）。具体步骤为：（1）前向反应枚举。对于每个原子映射反应的SMILES 表达式，反应核定义为反应物原子的连接发生变化的反应。通过邻近非映射原子和键的重排，此反应核可以衍生其他可能的反应，并用SMARTS 表达式表示。这些衍生反应组成可能的化学反应，产生一系列候选产物。（2）候选产物排序。编辑基反应表述用于描述反应核中原子连接的改变。一个候选的原子映射反应可以解析成4 种编辑类型：原子ɑi失氢；原子ɑi加氢；2 个原子ɑi和ɑj成键；2 个原子ɑi和ɑj断键。前两者含有反应物原子的32 个特征，而后两者有68 个特征。基于反应可能性与原子或键改变的有关事实，设计神经网络。首先，对于单个编辑类型，建立全连接的神经网络，使编辑基反应表述转变到矢量基表述。然后，全部编辑类型的矢量进行加和，传递到下一个神经网络，从而计算出一个标量值。对于一个候选反应，此标量值表示该反应的发生倾向。通过softmax 层，全部候选反应的标量值变换成发生反应的可能性。最大值为最可能发生的反应，对应的产物为主产物。该方法能够预测大多数产物，但预测准确率依赖于模板质量以及训练数据量和特征等。

图2 化学反应预测模型的示意图（插图为全连接神经网络）[12]Fig.2 Schematic of machine-learning model for the prediction of chemical reaction（Inset shows the fully connected network）[12]

虽然上述基于模板的反应预测模型能较高精度地预测主产物，但产物局限于已知模板的预测范围。这限制了机器学习模型预测或预报新产物的可能性。为了克服此局限，无模板的化学反应预测模型被提出。一类是针对化合物SMILES 表达式的Sequence-to-Sequence（Seq2sep）模型[13,14]。这一模型的思路来自化学反应与机器翻译之间的可类比。也就是，化学反应对应于反应物和试剂的SIMILES 字符串转换成不同长度的产物SIMILES 字符串。借鉴机器翻译的Seq2sep 模型，并融合注意力机制，实现了无模板的化学反应预测。在此基础上，通过SIMILES 表达式的语法校正等改进方案，可进一步提升化学反应预测的精确度。需要提及的是，Seq2sep 模型的训练需要极大的化学反应数据集。

利用图卷积神经网络，Coley 等[15]提出了另外一类无模板的化学反应预测机器学习模型，如图3 所示。不同于SIMILES 表达式的格式化输入，化合物分子以非格式化图表示，特征包括结构信息（如原子数、质量、芳香性、连接性、键态等）以及容易计算的一些几何和电子信息（如局部电荷、疏水性表面积等）。通过Weisfeller-Lehman 网络，化合物分子中原子信息嵌入到神经网络中。而反应物和试剂关系通过全局注意力机制表达。以此作为全连接网络的输入，预测原子间的活性或化学反应中心。最高活性的原子被用于枚举可能的反应产物。通过结构和价态的有效判定后，用Weisfeller-Lehman 差分网络评价有效产物的分数。最高者为最可能的化学反应产物。相比于其他方法，图卷积神经网络具有可物理解释性。但是，该方法预测产物的精确度非常强地依赖于数据集的选择。解决方案之一是进一步丰富非格式化的图表示[16]。

图3 化学反应预测的图卷积神经网络模型[15]Fig.3 Modelling of graph-convolution nerve networks for the prediction of chemical reaction[15]

产物的产率不仅与反应物和试剂有关，还依赖于反应条件（计量比、浓度、温度和时间等）。从数学角度，产率的提升对应于反应条件的优化问题[17-19]。机器学习模型也适用于化学反应条件的推荐。最有可能与实验操作相结合的机器学习方法是主动学习方法。对于反应条件，构建能代表产率的代理机器学习模型，采用Bayesian 优化[20]，寻找下一个反应条件，优化模型直至达到最优反应条件。

目前，化学反应产物的预测还存在一些亟待解决的问题：其一，化学反应数据集包含产物、反应物和试剂等信息，但与产物预测相关的催化剂、溶剂和温度等变量的信息不完备。同时，产物通常是产率超过50%的主产物，而副产物的信息也不完备。其二，在机器学习模型中产物的评价分数与合成条件、热力学态和活化能等无关联。这阻碍了可合成、热力学稳定化合物的遴选以及高效合成。其三，化学反应数据条目非常多，导致化学反应预测机器学习模型的计算量巨大。可能解决方案是利用特定的化学反应作为模型训练的数据子集，同时包含更多的特征量（如表面电荷、偶极矩以及活化能等），从而在增加较小的计算量时提升特定化学反应的预测精度和效率。

3 合成路线的设计

对于给定的有机化合物分子，寻找合成目标分子的可能反应物，以可能反应物分子为次级目标分子，重复上述过程，直至反应物为易获取分子。这一过程称之为化合物的合成路线设计。目前，机器学习方法已经应用于合成路线的设计。依据化合物生成规则，合成路线的机器学习方法可分为基于模板和无模板两类。与基于模板的化学反应预测方法相似，基于模板的合成路线设计需要非常深厚的专业知识，产物逆合成局限于已知模板的合成路线设计范围。而无模板的机器学习方法能克服上述障碍。下面以无模板合成路线设计为例，阐述机器学习在此领域的拓展。

Liu 等[21]采用Seq2seq 模型预测有机小分子的单步逆合成，如图4 所示。具体步骤包括：（1）Seq2sep 模型生成反应物。Seq2seq 模型可以从一个序列映射到另一个不等长度序列。模型包括编码（Encoder）和解码（Decoder）部分，每部分含有循环神经网络。Encoder 部分完成产物分子的编码工作，将不同的输入编码转换成一个定长的向量；Decoder 部分则完成反应物解码工作，对编码器的结果进行解码输出，即反应物。（2）评估和预测。解码的输出为预测的反应物以及log 似然函数值。当log 似然函数值最小时，则认为是最可能的反应物。该模型的预测精度约为65%（Top-5）。通过语法校正，可进一步提升预测精度[22]。

图4 逆合成反应预测示意图（插图为Seq2seq 模型）[21]Fig.4 Schematic of machine-learning model for the retrosynthesis（Inset shows the Seq2seq model）[21]

以上工作只对产物进行了单步逆合成研究。对单步逆合成的多步递归，并对反应物进行树形检索，可得到产物的合成路线[23]。Schwaller 等[24]组合分子的Seq2seq 模型和图搜索策略，实现了无人工干预的合成路线设计。Shibukawa 等[25]利用深度优先搜索算法构建化学反应网络，以此枚举全部可能的合成路线，利用评价分数筛选可能的合成路线，并以Cetirizine 药物分子为例证实该思路有效。

需要指出的是，反应物的评价方式有许多[26]。例如，依据SIMILES 文本序列长度，SA_Score 测度可定义为原子数、成环原子数以及手性原子数的函数，但是在实验中产物合成还与反应物、试剂的可获取性和脱保护等紧密相关。SCScore 测度考虑到上述真实合成情况。以Reaxy 提取的反应为训练数据集，神经网络可用于计算合成复杂度SCScore。通过比较不同的评价方式，证实SCScore 测度对合成复杂性的描述较优异。

4 树脂分子有机合成的思考

不同于目前研究比较多的简单分子或天然化合物，树脂分子的特点有：三维网络状、拓扑定义不明确、杂环且高分子量等。其材料性质和功能也与其合成策略紧密相关。目前，机器学习用于树脂分子的有机合成、分子设计-性质关系的研究仍处于探索期。针对树脂分子的内在特点，以机器学习视角思考有机合成中亟待解决的问题和可能的方向。

4.1 缺乏丰富的数据

目前，USPTO、Pistochio、Reaxy 等化学反应数据库包含少量的高分子和极少的树脂分子的数据条目。原因之一是高分子量化合物的自动合成技术不成熟。另外一个原因是该类化合物分子结构与合成工艺、催化剂等相关。可行的方案是人工干预的数据收集。

4.2 无规范化的表示

存在多种格式表示聚合物分子的结构和拓扑，但适用范围有限。Pistoia 联盟的HELM 格式只适用于明确定义的大分子。国际纯粹与应用化学联合会的InChI 格式不支持支化聚合物。CurlySMILES 格式可适用于复杂高分子，但是语法过于复杂。BigSMILES 格式可支持复杂拓扑的聚合物体系[27]，但其应用还有待进一步验证。