术前炎症指标评估唾液腺肿瘤的研究进展

周函葳，玄云泽

延边大学附属医院口腔科，吉林延吉 133000

唾液腺肿瘤是颌面部常见的肿瘤之一， 上皮源性唾液腺肿瘤约占口腔颌面部肿瘤的1/3，近年来可能由于辐射、工业、环境污染等，唾液腺肿瘤不同国家的发病率都在逐年攀升，且该病没有主要高发人群，从临床发病情况总结来说，儿童患病大多为良性，成人患该病大多为恶性， 且恶性肿瘤容易引发患者出现面瘫等症状[1]。 唾液腺肿瘤越来越成为影响人们身体健康及容貌的一种疾病类型。 唾液腺肿瘤临床上多通过外科手术进行治疗， 其术前诊断及评估的方法主要依靠超声、CT、磁共振、细针吸取细胞学检查、细针抽吸活检等[2]。除此之外， 近年来有不少学者希望通过血常规中的炎症指标来预测肿瘤的性质和预后。 炎症指标是患者入院常规检查中必须进行的一项， 且获取方便、 价格低廉，且伤害小，可重复。 虽然炎症指标与唾液腺肿瘤之间机制关联尚不明晰， 但若能通过术前血常规中的炎症指标对唾液腺肿瘤进行良恶性预测及预后评估，不仅能够为后续治疗计划提供详细依据， 也有利于医患沟通及知情同意。 然而唾液腺肿瘤的组织学形态多样，其中恶性肿瘤主要病理类型有黏液表皮样癌（mucoepidermiodcarcinorma, MEC）、 腺 样 囊 性 癌（adenoid cystic carcinoma, ACC）、 腺泡细胞癌、 唾液腺导管癌(salivary duct carcinoma, SDC)等[3]。现今关于炎症指标与唾液腺肿瘤相关的研究较少，样本量也较小，这些炎症指标是否能在不同类型的唾液腺肿瘤中作为诊断和预后评估的依据也存在一定争议， 无法做出严格具有医学论断的阐述，故该文将其既往研究进展做一综述。 现报道如下。

1 炎症与恶性肿瘤的关系

1.1 慢性炎症与恶性肿瘤的关系

早于1800 年前，便有学者提出人体肿瘤与炎症组织在病理及生理上存在极大程度上的相似， 说明二者之间定然存在某些联系[4]。 而后Rudolf Virchow 首次发现白细胞可以存活于肿瘤内部，这个发现，将直接证实了肿瘤和慢性炎症之间千丝万缕的关系， 也是向世界公开其二者之间存在关联的首个证据。 时至今日，人们已经发现，1/4 的癌症疾病都与炎症息息相关[5]。 并且慢性炎症会直接增速人体癌细胞的分裂， 诱使癌症快速发展。 伴随医学技术发达程度逐渐提升，对各种炎症和癌症的认知更加精细。 通常情况下，当人体因为多种因素诱导下出现炎症反应时， 人体病理和生理信号可以被多种细胞和因子相对调控， 继而使得机体平衡开始向组织修复和消灭炎症的趋势靠拢。 与此同时，炎症反应等同于人体的适应性反应， 与肿瘤存在莫大联系的炎症都属于慢性炎症范畴，对于肿瘤来说，都是促进其发展壮大的主要力量之一。 在慢性炎症中，促炎因子在无法被全部消灭的致炎因素引导下将再度更大化表达[6]。以局部微环境来说， 在无数次的损伤和修复中使得无数炎性因子和介质被炎症细胞释放出来， 例如活性氧（reactive oxygen species，ROS）与活性氮中间产物（reactive nitrogen species，RNS）等[7]。 从一方面来说，上述这些物质的出现或将引发细胞DNA 链直接中断，甚至造成基因组排序发生变化，诱使基因突变的发生，而基因变化排列后出现的最终结果无法预知。从另一方面来说，炎性因子和其介质可能会导致机体内部抑癌细胞大量失活，反而激发原癌细胞的活化等，例如P35 抑癌基因失活，引发炎性恶变，最终使得肿瘤的发生。

1.2 多种炎症与恶性肿瘤的关系

如今多种炎症状态已经被确定为癌症的危险因素。 持续的慢性炎症将会造成多种炎症介质的上升，如生长因子、白细胞介素、趋化因子、转化生长因子、反应性氧/氮自由基等，造成DNA 的损伤，引起基因突变造成肿瘤的形成。 当肿瘤出现时，肿瘤和肿瘤间质细胞产生的趋化因子使相关炎症细胞聚集， 相反又促进了炎症相关分子的产生，形成一个炎性的肿瘤微环境（tumor Microenvironment,TME）。募集的中性粒细胞和巨噬细胞在不同的激活状态下产生不同的表型。 中性粒细胞转化为早期抗肿瘤的N1 型或中晚期促进肿瘤的N2 型两种肿瘤相关中性粒细胞 （tumor-associated neutrophils,TAN）[8]。 此外，中性粒细胞外陷阱作为捕获和杀死细菌及其他病原体的机制， 被认为与癌症进展的几个步骤以及肿瘤相关的血栓形成密切相关。 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAM）分为促炎M1 细胞和抗炎M2 细胞， 大部分TAM 属于M2 型， 在TME中表现为促进肿瘤细胞增殖、血管生成、上皮间充质转化、 侵袭以及转移， 并可以进一步地募集TAM 以及TAN[9]。 淋巴细胞是体液免疫和细胞抗肿瘤免疫的关键细胞，肿瘤浸润性淋巴细胞由T 细胞、B 细胞、NK 细胞等组成，但在TME 下，淋巴细胞的抗瘤作用在各种免疫抑制因素的影响下受到抑制[10]。血小板可以通过与肿瘤细胞表面蛋白结合， 将循环中的肿瘤细胞包裹在血栓中来保护其抵抗循环中的高剪切力和逃避免疫监视，并将自身的主要组织相容性复合体Ⅰ转移至肿瘤细胞上，使其从NK 细胞的溶解作用下逃逸。

2 常用的炎症指标与恶性肿瘤

中性粒细胞、血小板、单核细胞和淋巴细胞与肿瘤的发生发展有密不可分的联系， 这些炎症细胞在循环中的计数可简单地通过术前血常规得到， 且它们之间所构成的炎症指标相对于单一细胞成分来说， 更大程度上反映了机体全身的炎症状态， 故近年来通过炎症细胞及其所构成的炎症指标来预测肿瘤的性质和预后的研究受到了许多学者的青睐， 如NLR、PLR 或LMR已被证明与多种恶性肿瘤的诊断和预后相关[11]。现有研究一般认为，NLR、PLR 值的升高以及LMR 值的降低提示肿瘤的恶性程度增加和预后不良。

系统性免疫炎症指数（systemic Immune-Inflammation index,SII） 最早被Hu 等在评估肝癌根治性切除术预后的研究中定义，即血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数（platele×neutrophil/lymphocyte,P×N/L），他认为高的SII 值（≥330）预示着肝癌患者的不良预后，且与循环肿瘤细胞水平呈显著正相关[12]。 SII 作为一种新型的炎症指标，综合了中性粒细胞、血小板、淋巴细胞3种与肿瘤发生发展关系密切的炎症细胞， 能更加全面地描述人体内的炎症状态和肿瘤的发展潜能。 而后，SII被应用于胃癌、鳞状细胞癌、宫颈癌等各种恶性肿瘤的预后评估，许多取得了较为理想的结果。

3 炎症指标评估唾液腺肿瘤的应用研究

3.1 ACC

ACC 是最多见的唾液腺恶性肿瘤。 虽然其生长缓慢，病程较长，但其长期预后不佳，十分容易沿神经、骨髓侵袭和复发[13]。 且具有解剖学多样性，故通过外科手术将肿瘤完全切净十分困难，通常需要配合放射治疗。在国外的一项ACC 与炎症指标的研究中， 对83 例ACC 患者进行回顾性分析， 统计结果表明术前NLR、PLR 值与ACC 患者的总生存率 (OS)、 无病生存率（DFS）、病死率、复发率无关[14]。唯有在高NLR 值（＞2）患者中，ACC 的多次复发率显著增高 （P=0.047），NLR 有作为预测ACC 多次复发的炎症指标的潜力。 但相关学者该研究样本量较小， 且由于ACC 在人群中的总发病率较低，又有多个不同亚型，很难分别得出每个亚型的结论，提高相关研究的准确度应当需要更大的样本量。

3.2 MEC

MEC 是常见的唾液腺恶性肿瘤之一， 发生于腮腺的占80%以上，小唾液腺中腭腺发病率最高，同时也是儿童最常见的唾液腺恶性肿瘤。 高分化MEC 临床表现类似于多形性腺瘤，低分化者生长迅速，病程短[15]。MEC的分化程度与预后关系紧密，所以术前对MEC 分化程度的预测对临床医生的治疗策略有着重大的意义。 相关学者通过对88 例MEC 儿童患者（≤18 岁）的研究表明，儿童MEC 的术前NLR 值（截断值为2.32）与组织学分级、肿瘤分期和10 年无复发生存率（RFS）显著相关（P＜0.05）,但NLR 与10 年疾病特异性生存率（DSS）无关，NLR≥2.32 的患者无复发生存率（RFS）明显降低[16]。相关学者对73 名进行腮腺全叶切除术的儿童MEC 患者（＜19 岁）的调查结果显示，在单变量分析中，高NLR值（≥2.48）的儿童MEC 患者术后肿瘤更容易复发（P=0.03），而DSS 与此无关，他们认为NLR 在预测MEC 患者预后的作用需要更多更大样本的研究[17]。

3.3 其他组织学类型的唾液腺肿瘤研究

相关学者通过对69 例唾液腺淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)患者的长期随访，认为术前NLR 值是一个独立的预后因素，与总生存率独立相关，高NLR 值（≥4.0）患者的OS 明显较差（P=0.024）[18]。相关学者的研究认为，在SDC 的患者中，术前高NLR 值（≥2.5）与患者的OS 显著相关（P=0.032），与其无进展生存率（PFS）无显著联系，而PLR 与疾病生存无关。相关学者的研究表明，在儿童（≤18 岁）的腮腺恶性肿瘤中，术后2 周内的NLR 与肿瘤分期、疾病分级、生存率显著相关 （P＜0.05）， 可作为独立预后因素，NLR≥2.51 的患者预示着更低的OS 和DSS[19]。 相关学者在纳入249 例各种类型腮腺癌患者的研究中发现，治疗前NLR 值（截断值为2.48）与肿瘤分期、疾病分期、疾病分级显著相关，10 年DSS 差异有统计学意义 （P=0.006）, NLR 值越高，预后越差。 相关学者认为，LMR 可能代表了宿主免疫状态和肿瘤恶性程度之间的某种平衡， 在回顾118 例接受根治性治疗的腮腺癌患者的多因素分析中，LMR（截断值为5.54）是DFS 的重要预测因子（P=0.01）， 低LMR 值预示着相对较差的OS （P=0.015）[20]。 而在单因素分析中，除LMR 外，NLR（截断值为2.43）与DFS（P=0.004）和OS（P=0.004）显著相关，PLR（截断值为209）与OS 显著相关（P=0.013）。 建议对可以耐受辅助治疗的低LMR 的患者进行辅助治疗以改善其预后。

3.4 术前炎症指标对腮腺肿瘤性质的预测

目前， 有两项国外研究认为炎症指标可以帮助鉴别唾液腺肿瘤的性质。 相关学者发现术前NLR、PLR 值在腮腺恶性肿瘤组为(2.51±1.03）、（144.14±58.74)中明显高于腮腺良性肿瘤组(2.01±0.86）、（101.69±33.09)和无病对照组(1.79±0.60）、（106.89±27.62)，表明NLR、PLR值可作为腮腺良、恶性肿瘤的鉴别指标[21]。相关学者通过对182 例唾液腺肿瘤患者的统计得出如下结果： 高度恶性组淋巴细胞计数和百分比显著低于对照组，NLR值显著高于对照组(P=0.014、0.035、0.037)；恶性肿瘤晚期单核细胞百分比显著高于早期(P=0.004)；恶性肿瘤的NLR 值、中性粒细胞百分率(P=0.008、0.008)高于良性肿瘤患者， 而平均淋巴细胞计数和淋巴细胞百分率均低于良性患者（P=0.001～0.011）[22]。 若只统计腮腺肿瘤，良性组与低度恶性组之间血液学参数差异无统计学意义（P＞0.05），而良性组与高度恶性组的淋巴细胞计数和百分比、 中性粒细胞百分比、NLR 值差异有统计学意义（P＜0.05）；低度恶性组与高度恶性组的平均淋巴细胞百分率和NLR 值差异有统计学意义（P＜0.05）。 ROC 曲线表明，当NLR 截断值为1.86 时，灵敏度为81.25%，特异度为75%[23]。 表明术前NLR 值升高的腮腺肿瘤患者更有可能是高度恶性肿瘤，NLR 和淋巴细胞百分率联合检测可以作为区分腮腺低度恶性和高度恶性肿瘤的潜在指标。

4 展望

炎症指标与唾液腺肿瘤关系的研究为临床上评估唾液腺肿瘤提供了一种前所未有的全新思路， 从不同方向出发，探寻疾病之间存在的联系，使得该疾病的研究空间被广泛拓展， 人类对于该病的掌握度也将大大提升，对于医学领域来说，为不可多得的重大发现。 但是就现如今形势而言， 相关研究还是以回顾性分析为主， 虽然这部分研究大多认为炎症指标同唾液腺肿瘤的性质及预后存在关联， 但因为唾液腺肿瘤在人群中总体发病率较低，组织学来源及类型多样，单中心研究样本量对比其他疾病尤显不足， 在一些研究中某些指标的比较差异无统计学意义（P＞0.05），这种原因的限制将直接延缓医学上对于该病的研究了解程度。 希望今后的研究能对NLR、PLR、MLR 或最新的SII 等在内的各项炎症指标与唾液腺肿瘤的关系进行更大量、 更多中心、更全面的前瞻性研究，同比增大样本量，减少因回顾性分析带来的数据丢失及样本量不足的问题带来的损失。 若有朝一日能明确炎症指标在唾液腺肿瘤中的诊断价值及预后价值， 并拟定上述指标在临床应用上的标准化截断值，相信这种简单高效、价格低廉且可重复的测定方法能对唾液腺肿瘤的临床诊疗提供有意义的参考，为患有该病患者的生命健康保驾护航，为我国临床医学添加浓墨重彩的一笔。