肝纤维化无创伤诊断的新方法——瞬时弹性成像技术

袁平戈

肝纤维化存在于大多数慢性肝脏疾病过程中，是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程，肝纤维化程度越重，危险度越高、预后越差。肝纤维化准确的诊断与有效治疗是改善慢性肝病预后、降低慢性肝病病死率的重要途径之一。我国肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）推荐意见指出：识别和定量肝纤维化动态评估是判断病情、决定治疗、随访疗效、评估预后的关键环节，具有非常重要的临床意义。

肝脏是一沉默的器官，多数慢性肝病甚至早期肝硬化可无特异性症状、体征，生化指标往往无异常，一旦出现明显症状、体征，多数已有明确肝硬化甚至肝衰竭。

目前肝组织病理学检查是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”，但病理组织学检查存在一定局限性：如创伤性，患者依从性差，难以重复观察；标本误差，肝脏病变往往不均衡，可出现取样误差；标本长度不够，标本破碎及观察者存在观察误差。肝纤维化血清学标志物，研究显示，结果不可靠。肝纤维化血清学诊断模型约有30多个，但大多临床运用有一定的局限性，其特异性和敏感性均有较大差异。常规的影像学方法尽管现在应用比较广泛，主要是观察肝脏结构的改变，所以只能在肝纤维化晚期即发生肝硬化以及门脉高压时出现异常图像，不能做出早期诊断。所以医学界一直以来在寻找肝纤维化的无创伤性早期诊断方法。

肝脏瞬时弹性成像技术(TE)是通过超声波测量剪切波在肝组织中的传播速度来推算其硬度。原理是剪切波在组织中的传播速度为1-10m/s，不同硬度组织中的传播速度不同，硬度越高，传播速度越快，传播速度可衡量组织的硬度。超声波在组织中的传播速度为1500m/s以上，超声波可以用以捕捉剪切波的传播过程，计算剪切波的传播速度，剪波速度可转化计算成肝脏硬度，单位是kPa，从而判断肝纤维化程度，具有无创、无痛、快速、安全、易学、操作简便、重复性好、客观定量的特点。2003年TE在法国开始应用于临床，设备名称为FibroScan（FS），2008年批准FS在中国用于临床。2010年具有中国自主知识产权的新一代产品由清华大学研发成功， 名为FibroTouch（FT），2012年5月获得国家批准上市。经过国内多家权威医院研究证实，两种设备诊断结果一致性较高，而且国产FT具有超声引导、速度快，一把探头适应所有体型等优点。国产新型iLivTouch产品MigTE技术，检测肝脏体积比其他型号大100倍，且探头在操作时固定，可大幅提升检测可靠性、成功率和检测速度，该产品已获中国专利优秀奖。目前TE技术产品检测可同时得到肝脏硬度值(LSM)和超声衰减参数值(UAP)，可同时获得被检测者肝脏纤维化程度和脂肪肝情况。

19年来TE在全世界各地迅速推广应用，得到了全球主要临床指南的认可。

1.在病毒性肝炎患者中用于评估病情：慢性乙型和丙型肝炎病情评估是患者管理和治疗决定所必须的步骤。在患者就诊时（基线），评估肝纤维化程度是重要环节。在疾病治疗期和随访期中，肝纤维化和肝硬化评估能够判断疾病进展情况，并间接评估治疗应答。达到抗病毒治疗标准的患者、正在接受治疗的患者和停药随访患者，应该在治疗和随访期间接受疾病的监测，监测的频率为至少每年一次。TE 是世界卫生组织（WHO）指南推荐的3 种无创检查中最为可靠的。澳大利亚共识指出：对于未行肝活体组织检查的慢性乙型和丙型肝炎患者，建议在初次就诊时进行TE 或其他非侵入性检测以判断肝纤维化程度。对拟开始抗病毒治疗而未行肝活体组织检查的患者，建议进行基线肝脏硬度检测（LSM）。

评估是否需要治疗及评价疗效：英国NICE指南将“肝弹性值>6 kPa者”作为CHB 治疗适应证。TE 可用于评价治疗效果，Lim 等研究显示：24 周时LSM较基线下降≥20%是CHB 患者抗病毒疗效较好的预测因素。

TE 检测对于肝硬化患者预后具有预测价值。如果LSM值随时间增加，可能提示患者有肝纤维化或肝硬化，预后差。在CHB患者，TE 比血清学标志物能更好地预测进展期肝纤维化和肝硬化。Lee 等研究显示：LSM值有助于预测获得完全病毒学应答的CHB 患者将来发生肝脏相关事件的风险。与LSM值小于8kPa 相比，8～13 kPa 和大于13 kPa 患者发生肝脏相关事件风险显著增加。法国一项大样本队列研究显示，在CHC 患者，LSM值越高，则5年生存率越低。 Lens等通过计算平均每年增 长 的 肝 脏 弹 性 数 值（ DTE），DTE=随访时TE-基线TE/年。研究结果显示：3 年患者平均DTE 为0.06 kPa/ 年；发生肝硬化患者DTE 为0.89 kPa/ 年；无肝硬化患者DTE 为0.02kPa/年。5 年患者中位DTE为0.07 kPa/ 年；发生肝硬化患者为0.37 kPa/ 年；未发生肝硬化患者为0.05 kPa/ 年。Cox回归分析显示：基线TE≥7 kPa和高DTE 与肝硬化、肝细胞癌发生有关。

2.TE在脂肪性肝病中的应用：NAFLD患者评估预后的关键指标是纤维化程度。所以NAFLD患者应常规行肝纤维化检测，尤其是合并代谢综合征、2 型糖尿病等具有肝纤维化高危因素的患者。TE 可作为低风险患者判定是否出现严重肝纤维化或肝硬化的首选方法。NAFLD 患者应每隔3 年行血清学标志物或TE 检测用于肝纤维化进展的预后评估。目前常见诊断脂肪肝的方法是B超，B超只能发现肝脏脂肪变性超过30%的患者，无直接数据显示，还易受操作者及设备等因素影响。UAP是衡量脂肪含量的一个重要指标，有直接数据显示，很容易评估脂肪肝的程度和评估治疗效果。沈峰等研究结果显示：UAP诊断5%脂肪变的最佳临界值为269.5dB/m（体重指数≤25 kg/m2时），认为：（1）UAP诊断肝脏脂肪变的灵敏度很高，可检出仅有5%的肝脏脂肪变性，特异性高、成功率达95%，且稳定性好；（2）UAP检测肝脏脂肪变的灵敏度、特异性优于其他影像学技术；（3）UAP诊断不同程度肝脏脂肪变的阈值不受慢性肝病病因的影响。TE 可用于NAFLD儿童肝纤维化的诊断，特异性、敏感性高。

3.TE对肝硬化及相关并发症的预测：对于基线LSM 较高或有共存疾病的患者，每1～2 年复查TE 可能有助于识别和治疗更具有侵袭性的疾病。LSM在评估死亡、肝功能失代偿、门静脉高压并发症及HCC等方面的价值优于其在鉴别早期肝纤维化方面的价值。 澳大利亚共识指出：LSM＞21kPa 时，可预测门静脉高压并发症发生风险增高。肝静脉压力梯度和LSM之间存在合理的相关性。基线LSML≥14kPa且每年均有增加的患者， 3 年肝脏相关病死率高达21.4%。TE 检测可以用来诊断肝硬化患者食管静脉曲张程度及预测食管静脉曲张出血，诊断食管静脉曲张破裂出血的敏感度为78%，特异度为89%。韩萍等研究认为TE可以有效预测肝硬化患者发生腹水的可能性。

4.TE在肝癌预测中的应用：肝脏硬度与肝癌有关。HCC患者的LSM 值动态变化与HCC 风险水平相一致，持续的较高水平LSM值显示更高HCC 风险。 Masuzaki 等研究显示：LSM 值为10.1 kPa～，HCC 发生的危险比为16.7、LSM值为15.1 kPa～，危险比为20.9、LSM值为20.1 kPa～，危险比为25.6、LSM值为25.0 kPa以上，危险比为45.5。 若TE 值结合年龄、Alb、血清HBV DNA 定量等指标建立的LSMHCC评分：0～10 分：发生HCC 的风险较低；11～30 分：有较高风险发生HCC。Wang等研究发现，初次检查时LSM＞24 kPa、12～24kPa 和＜12 kPa 的CHC 患者在5 年内发展为HCC的比例分别为45.1%、9.5%和0.9%。

5.脾硬度测定在慢性肝病中的应用：脾硬度测定与肝静脉压力梯度具有很好的相关性。刘芳等研究结果显示：（1）肝脏病变程度越重，肝、脾脏LSM 值越高；（2）肝、脾LSM值与食管静脉曲张程度、门、脾静脉宽度、脾脏大小呈正相关，脾脏LSM值的相关性均高于肝脏LSM值；（3）脾脏LSM 值与白细胞、血小板计数呈负相关，认为脾脏LSM值对门静脉高压的诊断更具有临床意义。

TE检测以下因素可导致操作失败：如腹水、肥胖、肋间隙过窄等；影响硬度变化的因素有：肝脏炎症、胆汁淤积、肝脏淤血、进食。 操作者熟练程度也可影响结果。