李磊：乙肝肝硬化&肝癌患者抗病毒治疗过程中需关注的几个问题

本刊记者:陈词

李磊：医学博士、主任医师、教授，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）感染病科主任。主要研究方向为肝炎肝硬化发病机制和诊治研究，在人工肝治疗、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等方面有较为深入的研究。中华医学会肝病学分会肝纤维化学组、重型肝病与人工肝学组委员；中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组委员；中华医学会热带病与寄生虫病学分会青年委员；中国重症血液净化协作组人工肝学组委员；安徽省医学会肝病学分会候任主任委员；安徽省肝病学会肝纤维化学组 组长；安徽省康复医学会肝病专业委员会副主委；安徽省预防医学会肝病学分会副主任委员；安徽省传染病质控委员会副主任委员。

实用肝脏病杂志副主编；热带病与寄生虫学杂志、临床肝胆病杂志、安徽医学、安徽医药等杂志编委。先后参研国家973、863项目、国家艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项、国家自然科学基金等课题10余项，主持省厅级课题多项。近年在国内外发表论文60余篇；参编专家共识、指南多部；主编专著2部。

记者问：血液乙肝病毒定量检测未检出的患者需要抗病毒治疗吗？

李磊教授：血清乙肝病毒定量检测结果为未检出，说明血液中乙肝病毒的数量低于检测灵敏度的下限，提示体内乙肝病毒没有复制或复制水平极低。对于乙肝肝硬化的患友们来说，这样的检验结果是个好消息。但鉴于患者肝硬化病情的阶段不同，这种情况是否开始启动抗病毒治疗还是有区别的。对于肝硬化代偿期，我国的指南建议血液中如可以检测到病毒，即启动抗病毒治疗，口服药物或干扰素均可作为选择。但是对于已经处于失代偿期的肝硬化患友们特别需要注意了，即使血液中没有检测到乙肝病毒核酸，但只要血清中检测到乙肝病毒的表面抗原，指南仍建议开始口服药物进行长期抗病毒治疗。

肝硬化患友们如既往出现过腹水、明显的门静脉高压、消化道出血、严重的血细胞减少等并发症均提示处于肝硬化失代偿期。在这个阶段肝脏的功能处于慢性衰竭状态，应急储备能力差，一旦剩余的肝细胞再次受到损伤，很可能导致肝衰竭的快速进展，甚至短期内威胁到患者的生命安全。此外，处于这个阶段患友们的肝组织内存在大量的纤维间隔，肝细胞被分隔，形成结节。这种肝硬化结节是导致肝细胞肝癌发生的重要组织学基础，因此这个阶段的患友们也是原发性肝癌的主要高发人群。有效的抗病毒治疗，最大限度地长期抑制乙肝病毒复制，是保证残存肝细胞安全的必要手段。对于已经罹患肝癌，特别是在使用手术、化疗、放疗、靶向、免疫治疗的患友们，道理更是如此。因此，对于肝硬化或肝癌的患友们，日常保护肝脏、对症支持治疗的同时，有效的抗乙肝病毒治疗非常必要。

记者问：目前抗乙肝病毒的药物种类繁多，该如何选择适合肝硬化或肝癌患者的药物？

李磊教授：对于罹患肝硬化或肝癌的患友来说，乙肝病毒感染的时间一般较长，同时合并其他疾病，如高血压、糖尿病、风湿性疾病、高血脂等情况相对于慢性乙肝的患者来说更加常见。而且，对于这些患友们指南推荐的抗病毒疗程为长期。因此，在目前抗乙肝病毒药物种类、价格、可及性等方面差异较大的背景下，如何选择适合自身的药物是个现实而重要的问题。

对于肝硬化早期阶段，如果血清病毒载量不是很高，乙肝表面抗原定量较低（低于1000IU/mL，尤其低于200IU/mL），肝功能轻度异常，在综合评估并在和主诊医师充分沟通后可以选择干扰素进行治疗。但对于大部分患者来说，口服药物，暨核苷（酸）类药物，因适应症广泛、抑制病毒疗效确切、副作用少见、价格低廉、服用隐秘性好等优点，是治疗的主流选择。目前指南推荐的此类药物有：恩替卡韦（ E T V ） 、 替诺福韦酯（ TDF）、 丙酚替诺福韦酯（TAF）。随着我国医改和药品带量采购等政策的推进，ETV和TDF的费用已经大大降低，国内可及性良好，给广大乙肝患者带来巨大福音。

ETV抗病毒疗效良好，肾脏和骨骼系统的副作用较少，但具有一定的耐药风险，对于妊娠患者不建议使用。对于没有妊娠计划的肝硬化患者来说，如果没有合并高血压、糖尿病、慢性肾病、风湿性疾病等，特别是对老年患者，ETV是较为合适的选项。TDF的抗病毒能力强于ETV，妊娠安全性良好，耐药发生率更低，但长期服用对于肾脏和骨骼系统具有一定的影响。因此，对于没有合并前述基础疾病的患者来说，尤其是可能有生育计划的年轻或女性患者，TDF作为选择更为妥当。TAF是在TDF的分子结构基础上修饰后的产物，同样具有强效抗乙肝病毒复制的作用，但其在肾脏和骨骼安全性方面大为改善。 有资料显示， 相对于TDF，TAF治疗的病毒学应答无差异，且患者的肾脏和骨骼安全性良好。此外，患者维持肝功能正常的比例更高。因此，对于肝硬化或肝癌患者而言TAF可能优于TDF。

记者问：对于此类患友们在治疗过程中血清乙肝病毒定量检测未检出，是否可以完全放心，不用定期复诊了呢？

李磊教授：在抗病毒治疗过程中，进行血液中乙肝病毒定量的定期检测，对于保证抗病毒疗效和患者安全具有重要意义，对于肝硬化或肝癌患者尤其如此。病毒定量检测未检出，说明药物达到了有效抑制病毒复制的目标，肝脏炎症再发、肝硬化进展、肝癌复发的可能性均较低。但由于各家医疗机构使用试剂和仪器的不同，乙肝病毒定量检测的灵敏度存在较大差异。因此，对于病毒定量检测未检出的患者，其体内乙肝病毒复制受抑制的程度仍存在区别。目前国际和国内指南均建议定期使用高灵敏度乙肝病毒核酸定量检测，检测灵敏度下限推荐10～20IU/mL较理想。需要注意的是，部分患者进行常规乙肝病毒定量检测阴性，但高灵敏度核酸检测仍可检出，暨血液中乙肝病毒核酸的水平介于20～1000IU/ML之间。此类患者体内乙肝病毒仍在低水平复制，前述肝炎复发、肝硬化进展、肝癌再发的可能性仍较高。

因此，建议在进行常规乙肝病毒定量检测的临床随访过程中，择期进行高灵敏度定量检测，以评估抗病毒疗效具有重要现实意义。对于所发现的那些仍处于乙肝病毒低水平复制状态的患者，应及时调整抗病毒治疗方案，以期达到真正意义上的完全病毒应答，对于保证临床疗效，改善患友们的预后意义重大。

值得关注的是，由于肝硬化和肝癌的发生机制有诸多因素参与，即便经过抗病毒治疗，达到了最大限度的病毒学抑制，但仍不能代表可以保证患者安全，仍建议定期到医院复诊。此外，在诊疗过程中对血清中乙肝表面抗原、乙肝病毒RNA、甲胎蛋白以及其他肝癌标志物定量检测、肝脏影像学检查等仍十分必要。对于罹患肝硬化或肝癌的患者或直系亲属中有罹患肝硬化或肝癌的慢性乙肝患友们意义尤为重大。