红细胞分布宽度和血清S100B蛋白与急性脑梗死严重程度的相关性分析

张 震，牛新清

目前脑卒中已成为我国病人死亡的首要原因，急性脑梗死是缺血性脑卒中的常见类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1-3]。因此，早期、快速诊断对疾病的治疗、预后有重要的影响。脑梗死血液生物标志物主要有两类，一类是脑组织损伤标志物，当脑组织受损后，脑细胞内大量蛋白质经破坏的不完整血脑屏障释放入血，早期在血液中可检测到S100B蛋白大量升高[4]；第二类为炎症标志物，炎症反应伴随着脑梗死发病的各个环节[5]。有研究显示，红细胞分布宽度(RDW)与炎症疾病的严重程度及预后密切相关[6]。目前联合几项检测可提高诊断急性脑梗死的准确性，RDW和S100B诊断急性脑梗死病情具有一致性，且二者联合检测可提高诊断价值。本研究分析急性脑梗死病人RDW和血清S100B蛋白与病情严重程度的关系，为临床急性脑梗死的诊断及病情判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年5月—2019年12月新乡市中心医院神经内科诊治的病人223例，所有病人均经头颅CT或MRI检查明确诊断，根据《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》[1]标准将病人分为观察组(急性脑梗死病人)和对照组(非急性脑梗死病人)。观察组108例，男64例，女44例；年龄(63.91±11.41)岁。对照组115例，男62例，女53例；年龄(62.66±11.34)岁。根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分将急性脑梗死病人分为低分组(NIHSS评分≤11分，52例)和高分组(NIHSS评分>11分，56例)。纳入标准：均符合《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》[1]标准，经头颅CT或MRI检查确诊；病人首次发病，症状出现后48 h内入院；年龄>18岁；病人或家属签署知情同意书。排除标准：缺血性脑卒中病史；脑出血、心源性脑栓塞、脑外伤、脑肿瘤、阿尔茨海默病等其他脑血管疾病病人；严重心血管疾病；严重肝、肾、甲状腺功能异常及近期有手术史的病人；严重营养不良、痛风、糖尿病酮症酸中毒、自身免疫性疾病、血液系统疾病等严重影响机体功能的病人。

1.2 方法

1.2.1 检测指标 病人入院后次日清晨分别使用促凝管和EDTA-K2抗凝管采集规定量空腹外周血液标本，促凝管血液标本使用离心机以4 000 r/min离心5 min后备用，EDTA-K2抗凝管采集完毕摇匀后备用。检测指标包括血常规、常规生化指标、S100B蛋白等。采用全自动血液分析仪测定并计算红细胞分布宽度变异系数(RDW-CV)，采用酶联免疫定量分析仪测定血清S100B蛋白含量。

1.2.2 实验仪器和试剂 生化检查采用雅培全自动生化流水线ACCELERATOR a3600及配套试剂进行检测；血常规使用SYSMEX XN-3000全自动血细胞分析仪及配套试剂进行检测；S100B使用MD-IA-1000全自动免疫定量分析仪及配套试剂盒进行检测。上述指标参照常规标准。

1.2.3 急性脑梗死病情严重程度评定 由专业的神经内科医师根据NIHSS评分评定急性脑梗死病人神经功能缺损，判断病人病情严重程度。

2 结 果

2.1 观察组和对照组临床资料比较 与对照组比较，观察组RDW-CV、S100B蛋白、白细胞计数(WBC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)较高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 观察组和对照组临床资料比较

2.2 Logistic回归分析急性脑梗死的危险因素 以是否患急性脑梗死为因变量，以临床资料中差异有统计学意义的变量为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示：RDW-CV、WBC和LDL-C是急性脑梗死发生的影响因素(P<0.05)。详见表2。

表2 Logistic回归分析急性脑梗死的危险因素

2.3 NIHSS评分低分组和高分组临床资料比较 与低分组比较，高分组RDW-CV、S100B蛋白及HDL-C较高，差异均统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 NIHSS评分低分组和高分组临床资料比较

2.4 NIHSS评分与RDW-CV、S100B水平的相关性分析 以NIHSS评分为自变量，RDW-CV及S100B水平为因变量，采用Pearson相关分析NIHSS评分与RDW-CV、S100B水平的相关性，结果显示，NIHSS评分与RDW-CV呈正相关(r=0.489，P=0.001)，NIHSS评分与S100B蛋白呈正相关(r=0.587，P=0.001)，RDW-CV与S100B蛋白呈正相关(r=0.299，P=0.001)。详见图1～图3。

图1 NIHSS评分与RDW-CV相关性分析的散点图

图2 NIHSS评分与S100B相关性分析的散点图

图3 S100B与RDW-CV相关性分析的散点图

2.5 RDW-CV和S100B诊断急性脑梗死临床价值的ROC曲线分析 将观察组的疾病诊断标准作为金标准，分别以RDW-CV及S100B水平为检验变量，以灵敏度为纵坐标，1-特异度为横坐标，分别进行ROC曲线分析，结果显示RDW-CV的AUC为0.723[95%CI(0.657，0.790)，P<0.001]，RDW-CV为12.9%时，最大约登指数为0.381，此时RDW-CV预测急性脑梗死的灵敏度和特异度分别为54.6%和83.5%；S100B蛋白的AUC为0.867[95%CI(0.821，0.914)，P<0.001]，S100B蛋白水平为0.228 ng/mL时，最大约登指数为0.598，此时S100B预测急性脑梗死的灵敏度和特异度分别为67.6%和91.3%；RDW-CV联合S100B的AUC为0.892[95%CI(0.850，0.933)，P<0.001]。3项指标的AUC进行Z检验，差异有统计学意义(P<0.05)。详见图4。

图4 RDW-CV、S100B蛋白及两者联合诊断急性脑梗死的ROC曲线

3 讨 论

急性脑梗死是一种血栓性疾病，病变部位缺血、缺氧、坏死等复杂机制加剧神经炎症、氧化应激在内的脑组织损伤[7]。RDW是判断红细胞体积大小异质性的指标，美国国家健康和营养检查调查(NHANES)研究显示，RDW与脑卒中患病率相关[8]。S100B是一种主要存在于神经系统星形胶质细胞中的钙结合蛋白，由于其在星形胶质细胞增殖和胶质细胞与邻近神经组织之间相互作用中具有一定功能，S100B是反映神经功能缺损的生物标志物。

本研究结果显示，观察组RDW-CV和S100B高于对照组。同时根据病人NIHSS评分将观察组病人分为高分组(NIHSS评分>11分)和低分组(NIHSS评分≤11分)，结果显示，高分组RDW-CV和S100B水平高于低分组。RDW-CV和S100B与NIHSS评分之间的相关性分析结果显示，RDW-CV和S100B与NIHSS评分呈正相关，表明随着RDW-CV和S100B水平升高急性脑梗死病人病情严重。同时结果显示，RDW-CV与S100B呈正相关，提示RDW-CV和S100B判断急性脑梗死病情具有一致性。

脑梗死病人RDW升高的生理机制尚不明确，认为炎症反应、氧化应激等参与其中。有研究显示，炎症通过损害铁代谢[9]、促炎因子作用抑制促红细胞生成素(EPO)基因表达，从而引起EPO产生减少，炎症抑制了红系祖细胞增殖，下调了EPO受体表达，从而抑制机体对EPO的反应[10]。有研究表明，炎症可能通过改变膜糖蛋白和离子通道导致红细胞形态学改变[11]。除炎症外，脑梗死发生后氧化应激过程积累了大量氧化中间体，进一步导致血管血细胞损伤死亡[12-13]。在上述因素影响下RDW-CV水平增加。近年来对S100B研究逐渐深入，发现S100B在脑梗死后炎症过程中发挥作用。脑梗死发生后，受损星形胶质细胞释放的S100B通过与晚期糖基化终末产物受体(RAGE)结合启动复杂的细胞内信号级联反应，大量一氧化氮(NO)、炎症介质及活性氧(ROS)的产生反之又刺激星形胶质细胞激活并产生较多的S100B，最终透过受损的血脑屏障导致血清S100B蛋白水平升高[14-16]。本研究构建了Logistic回归方程，结果显示RDW、WBC和LDL-C是急性脑梗死发生的影响因素，与Turcato等[17]研究结果一致。根据ROC曲线结果显示：RDW-CV与S100B联合检测AUC高于单独检测，二者联合检测可提高急性脑梗死的诊断效能。目前治疗急性脑梗死方法主要包括溶栓、颈动脉内膜切除术或行介入治疗。缺血后炎症在脑缺血损伤的各个阶段发挥着重要作用。目前，依达拉奉等药物推荐用于急性脑梗死的治疗，其通过抗氧化和抗炎发挥作用。有研究显示，缺血性脑卒中小鼠S100B基因表达沉默可明显改善神经功能[18]。推测S100B可能为新的治疗靶点，为急性脑梗死的治疗提供新方向。

综上所述，急性脑梗死病人RDW和S100B水平与病情有关，RDW和S100B水平越高提示急性脑梗死病人病情越严重。RDW和S100B水平对急性脑梗死严重程度的判断具有平行关系，一定程度上RDW可代替S100B。但本研究样本量有限且研究对象来源局限，今后需要大样本量和多中心研究证实结论。