肺部超声诊断结缔组织病相关间质性肺疾病的Meta分析

龚海燕 唐奭麒 杨雅婷 王 平

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一种损害多器官、多系统的自身免疫性疾病，常累及肺部引起间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），称为结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD），病理改变为肺小叶间质渗出、纤维化、胸膜增厚等，临床症状主要为气短、干咳、呼吸困难等［1］。目前 CTD-ILD 最常用影像学检查方法为高分辨率CT，准确率超过94%［2］，异常征象包括磨玻璃影、网状影或蜂窝影、胸膜不规则增厚或胸膜下结节等［3］，但该方法费用高，有辐射损伤，不能床旁检查，重复性差，具有一定局限性。超声在肺部疾病中的应用日益广泛，具有无创、方便、价廉、重复性佳等优势，目前研究［4］表明肺部超声诊断CTD-ILD 的临床应用价值较高。本研究应用Meta 分析探讨肺部超声对CTD-ILD 的诊断价值，旨在为临床提供循证学依据。

资料与方法

一、文献检索

计算机检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI 、维普和万方数据库，检索时间为建库至2020 年10 月1 日。检索语种为中文和英文，采用主题词与自由词相结合的方法，中文检索词为“超声”、“间质性肺疾病”或“肺间质疾病”；英文检索词为“interstitial lung disease”、“interstitial pneumonia”、“ultrasonography”、“ultrasoud”、“ultrasonic”。

二、文献纳入和排除标准

纳入标准：①研究目的为评价肺部超声对CTDILD 诊断价值的相关文献；②CTD-ILD 诊断金标准为高分辨率CT；③可直接或间接获取真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）等数据。排除标准：①综述、动物实验、会议摘要、病例报告等；②重复性研究；③无法获取全文及数据不完整的文献。

三、资料提取

由2 名研究者独立对文献进行评估和数据提取，提取信息包括文献基本特征（第一作者、发表年份、研究来源国家、样本量、患者性别和平均年龄、是否使用盲法、研究类型、超声扫查肋间隙数目、探头频率、肺部超声评价指标）、TP、FP、FN、TN。如有意见不同，则由第3人评估。

四、文献质量评估

使用QUADAS-2 评价量表对纳入文献质量进行评价，包括病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况，评价为“是”、“否”、“不清楚”［5］。

五、统计学处理

应用 RevMan 5.2、Meta-Disc 1.4、Stata 12.0统计软件，计算敏感性对数与假阳性率对数的Spearman 相关系数，分析纳入文献间有无阈值效应产生的异质性；若存在阈值效应产生的异质性，绘制汇总受试者工作特征（SROC）曲线，计算SROC 曲线下面积（AUC）和Q*指数；若无阈值效应则合并效应量分析，采用I²值进行异质性检验，I²>50%、P<0.10 表明研究结果存在明显异质性，采用随机效应模型汇总；反之，则采用固定效应模型。对可能产生异质性的因素（探头频率、是否使用盲法、文献来源国家、超声扫查肋间隙数目）进行Meta 回归分析、亚组分析及敏感性分析，探索异质性来源。绘制Deek’s 漏斗图检测文献是否具有发表偏倚性。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果

初步检索文献3008 篇，通过逐层筛选，最终纳入11 篇文献［3，6-15］，其中中文 3 篇，英文 8 篇，共 599 例患者。纳入文献质量评价见图1；基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 纳入文献质量评价

二、异质性分析

SROC 曲线显示各文献对应的点散在分布，非“肩臂”状；敏感性对数与假阳性率对数的Spearman 相关系数为0.396（P=0.228），提示不存在阈值效应。各项研究合并敏感性、合并特异性、合并阳性似然比、合并阴性似然比均存在明显异质性（I²=73.8%、83.9%、87.1%、64.0%，P=0.0000、0.0000、0.0000、0.0020），采用随机效应模型进行统计分析；合并诊断优势比不存在异质性（I²=0，P=0.4622），采用固定效应模型进行统计分析。

三、Meta分析结果

1.肺部超声诊断CTD-ILD的汇总森林图见图2~6。合并敏感性0.92（95%可信区间0.89~0.95），合并特异性0.73（95%可信区间0.67~0.78），合并阳性似然比4.31（95%可信区间2.39~7.77），合并阴性似然比0.08（95%可信区间0.04~0.18），合并诊断优势比53.11（95% 可信区间 27.39~102.97），SROC 曲线下面积0.9417，Q*指数为0.8796。见图7。

图2 肺部超声诊断CTD-ILD的合并敏感性

图3 肺部超声诊断CTD-ILD的合并特异性

图6 肺部超声诊断CTD-ILD的合并诊断优势比

图7 肺部超声诊断CTD-ILD的SROC曲线图

2.逐一剔除单个研究进行敏感性分析，然后重新进行 Meta 分析，当去除 Mohammadi 等［10］研究后，其敏感性由0.92 增加至0.96，I²值由73.8%降至43.0%，阴性似然比I²值由64.0%降至0，其余指标无明显变化。

3.结合纳入文献的基本特征，将超声扫查肋间隙数目（<50 个或≥50 个）、文献来源国家（中国/国外）、探头频率（低频/仅使用高频）、是否使用盲法（是/否/未提及）作为协变量进行回归分析，结果示P值均>0.05，表明上述变量均非异质性来源。见表2。

表2 Meta 回归分析

四、发表偏倚评价

Deek’s 漏斗图显示散点均匀分布于回归线两侧，纳入文献未见发表偏倚（P=0.55）。见图8。

图8 Deek’s漏斗图

讨 论

CTD 包括系统性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、皮肌炎等慢性全身性免疫系统疾病。CTD 损害的靶组织主要为血管和间质等结缔组织，由于肺含有较丰富的血管、胶原等结缔组织，因此常被累及引起间质性肺疾病，称为CTD-ILD。该病晚期会出现肺弥漫性纤维化，预后差，死亡率高，临床应早期发现并及时干预，延缓病情进展。肺穿刺活检被认为是诊断ILD 的金标准，但其具有创伤性，不宜作为常规检查方法。目前高分辨率CT是筛查CTDILD 的影像学金标准［16］，但该方法价格高，具有辐射性，不能床旁检查，重复性差，临床应用受限。近年来，肺部超声因操作简便、无辐射、可重复性佳等优点，在肺炎、气胸、急性呼吸窘迫综合征等肺部疾病中应用广泛，且在急诊和危重症患者检查中也有优势［17］。Wang 等［18］研究表明肺部超声在 ILD 中具有较高价值，不仅能早期识别间质性改变，还能评估疾病的严重程度，其诊断效能与高分辨率CT高度一致。

本研究对国内外11 篇肺部超声诊断CTD-ILD 的文献进行Meta分析，共纳入599例患者，其中系统性红斑狼疮33例，类风湿关节炎173例，干燥综合征35例，系统性硬化症339 例，皮肌炎13 例，混合性结缔组织病6 例。结果显示本研究存在一定异质性，这主要是由非阈值效应引起的，故采用随机效应模型汇总分析，Meta 分析结果示肺部超声诊断CTD-ILD 的合并敏感性0.92，合并特异性0.73，合并阳性似然比4.31，合并阴性似然比0.08，合并诊断优势比53.11，SROC曲线下面积0.9417，Q*指数为0.8796。阳性似然比和阴性似然比是反映敏感性和特异性的效应指标，研究［19］表明当阳性似然比>10 时，提示该诊断方法有确诊的临床价值，即误诊率越低；阴性似然比<0.1，提示该诊断方法有排除诊断的作用，本研究阴性似然比为0.08，提示肺部超声排除CTD-ILD 的诊断效能较高。当诊断优势比>1 时，其比值越大表明诊断方法价值高，本研究合并诊断优势比为53.11，说明肺部超声诊断CTD-ILD的价值高。当AUC 越接近1，Q*指数越大，则表明该诊断方法的价值越高，本研究AUC 为0.9417，Q*指数为0.8796，表明肺部超声对CTD-ILD 具有较高的诊断效能，临床应用价值高。

本研究结果显示各研究间存在一定异质性，为探索异质性来源进一步行敏感性分析和回归分析。当去除 Mohammadi 等［10］研究后，其敏感性由 0.92 增加至0.96，I²值由73.8%降低至43.0%，阴性似然比I²值降至0，分析原因可能是其仅使用高频线阵探头扫查肺部的10 个肋间隙位点，影响了深部肺实质及肺部整体情况的观察，导致敏感性降低，漏诊率增加，从而引起方法学异质性。由于整体异质性并未消除，故进一步行回归分析探索异质性，发现超声扫查肋间隙数目、文献来源国家、探头频率、是否使用盲法均非异质性来源，本研究的异质性因素无法消除，一定程度上可能影响研究结论的可靠性，分析原因为：①各项研究纳入患者的疾病类型、严重程度、病程、年龄均不同；②研究使用的机器类型、扫查条件均不同；③检查者的经验及操作手法存在差异，可能存在一定的主观性。

Xie 等［20］应用 Meta 分析研究了简易肺部超声对CTD-ILD 的诊断价值，其仅纳入了肺部超声诊断指标为观察计数B 线的文献，虽然B 线是肺间质综合征的特征性改变，但其特异性不高，容易误诊。另外，正常人下肺野也会观察到少量B 线，且ILD 通常合并不规则胸膜线和胸膜下肺结节等，故不能单纯依据B 线数目来评估CTD-ILD 。本研究纳入文献观察指标包括B 线、胸膜下结节及异常胸膜线、肺滑动征等，能更加全面地评估CTD-ILD。

本研究的局限性：①纳入研究及样本量较少；②肺部超声检查易受操作者主观因素及经验影响；③各研究间存在一定异质性，未能消除异质性因素；④目前肺部超声诊断CTD-ILD 尚未制定统一的诊断标准，缺乏规范，今后仍需多中心、大样本研究进一步分析。

综上所述，肺部超声对CTD-ILD 具有较高的诊断价值，能为临床提供参考，有助于早期干预，改善患者预后。