腹腔热灌注化疗治疗晚期结直肠癌的效果及对血清肿瘤标志物水平的影响

曾辉光，许沈南 (.普宁市梅塘镇卫生院，广东 普宁 5534；.普宁市人民医院，广东 普宁 55300)

结直肠癌是指大肠上皮来源的癌症，常见于结肠或直肠，结直肠癌的早期症状并不明显，容易被忽略，大多患者在确诊时多处于中晚期，常伴有癌症的转移，其中以腹膜转移较为常见[1]。目前对于晚期结直肠癌(CRC)的治疗主要通过放疗、化疗来尽可能缩小病灶，控制转移，为手术根治性切除提供条件，但常规的静脉化疗由于受到血浆-腹膜屏障的影响而无法有效杀灭癌细胞，化疗的效果不佳[2]。腹腔热灌注化疗(HIPEC)是一种通过腹腔灌注系统来将化疗药物注入腹腔的化疗技术，能够避开血浆-腹膜屏障提高腹腔内的化疗药物浓度，对CRC的治疗或许能够起到更好的效果。为此将本研究HIPEC治疗CRC的效果及对血清肿瘤标志物水平的影响报告如下。

1 资料和方法

1.1一般资料：选择2019年5月～2020年5月我院收治的CRC患者72例随机将其分为D组和H组各36例。D组男20例，女16例，年龄<75岁，平均年龄(56.89±10.66)岁，平均KPS评分(61.34±8.55)分，病变部位：结肠19例，直肠17例。H组男21例，女15例，年龄<75岁，平均年龄(58.15±11.06)岁，平均KPS评分(59.87±6.35)分，病变部位：结肠18例，直肠18例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得本院医学伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。纳入标准：①经影像学、病理学检查确诊为CRC，且伴有腹膜转移;②KPS评分>60分，预计存活时间>3个月;③腹腔镜结直肠癌根治术治疗者。排除标准：①合并有感染、免疫系统疾病者;②联合化疗不耐受者。

1.2方法：两组患者均进行腹腔镜结直肠癌根治术治疗，D组患者术后一个月进行常规的静脉化疗，使用奥沙利铂〔齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20093168，0.1 g〕135 mg、亚叶酸钙(广东岭南制药有限公司，国药准字H20013091)200 mg、氟尿嘧啶(海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20051627，0.5 g)2 600 mg的FOLFOX方案进行静脉化疗，连续化疗6个疗程。

H组患者术后在D组的基础上进行HIPEC，术后在腹腔镜下于脾窝、肝隔交界处、两侧盆底上下交叉放置4根一次性灌注管，术后第2天使用BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注治疗系统进行HIPEC。HIPEC治疗前肌内注射盐酸异丙嗪注射液(武汉滨湖双鹤药业有限责任公司，国药准字H42020699，2 ml∶50 mg)25 mg、盐酸哌替啶注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21022413，)25 mg、地西泮注射液(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022683，2 ml∶10 mg)10 mg。第一次灌注治疗：0.9%氯化钠注射液4000ml、顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，10 mg)60 mg；第二次灌注治疗：0.9%氯化钠注射液4 000 ml、氟尿嘧啶1 000 mg；第三次灌注治疗：0.9%氯化钠注射液4000ml、氟尿嘧啶1 500 mg。灌注速度400 ml/min，温度43℃，灌注60 min。

1.3观察指标和评价标准:观察两组的化疗疗效、血清肿瘤标志物水平、炎性因子水平、免疫功能指标、不良反应情况。化疗疗效分为完全缓解(CR：肿瘤彻底消失，消失时间>1个月)、部分缓解(PR：肿瘤最大直径×垂直直径缩小>50%，缩小时间>1个月)、稳定(SD：病变两径乘积缩小<50%，增大<25%，持续时间>1个月)、进展(PD：病变两径乘积增大>25%)4个等级，有效率=(CR+PR例数)/总例数×100%。血清肿瘤标志物水平分别于治疗前、后使用酶联免疫吸附法检测患者的血清糖链抗原(CA19-9)、CA125、癌胚抗原(CEA)。炎性因子水平为白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。免疫功能指标分别于治疗前、后使用流式细胞仪检测患者的CD3+、CD4+、CD8+。

2 结果

2.1两组患者化疗效果对比:H组患者治疗有效率66.67%高于D组患者的41.67%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组化疗疗效对比[例(%)]

2.2两组患者治疗前、后血清肿瘤标志物水平对比：治疗前两组患者CA19-9、CA125、CEA比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后H组的CA19-9、CA125、CEA低于D组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平对比

2.3两组患者治疗前、后炎性因子水平对比:治疗前两组患者IL-6、CRP、TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后H组的IL-6、CRP、TNF-α低于D组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后炎性因子水平对比

2.4两组患者治疗前、后免疫功能指标对比:治疗前两组患者CD3+、CD4+、CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后H组患者CD3+、CD4+高于D组患者，CD8+低于D组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前、后免疫功能指标对比

2.5两组患者不良反应情况对比:两组患者发热、肝肾功能异常、骨髓抑制、恶心呕吐的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应情况对比[例(%)]

3 讨论

CRC是临床上常见的恶性肿瘤之一，早期症状并不明显，容易被忽略，据统计CRC的发病率在恶性肿瘤中排第3位，死亡率排第4位，近年来随着我国经济的快速发展，生活、饮食习惯的改变，我国的CRC患者明显增加[3]。手术联合化疗是目前治疗CRC的主要方法，腹膜转移是CRC患者的常见转移部位，常规的静脉化疗药物在腹腔的浓度不高，无法有效杀灭腹腔内游离的癌细胞，化疗效果不佳。HIPEC是一种具有局部化疗、热疗、灌洗作用的化疗技术，能够提高化疗药物在腹腔内的浓度，对术后腹腔内游离的癌细胞具有较好的杀伤作用[4]，HIPEC在CRC的治疗中或许能够起到更好的效果。

HIPEC通过持续性的灌注来维持腹腔内化疗药物的浓度，提高药物的抗肿瘤作用，同时还能够减少药物在血液中的累积，降低药物的毒性。HIPEC通过恒温系统来维持化疗液的温度处于43℃，恶性肿瘤细胞在43℃的环境下持续1 h，肿瘤细胞由于缺氧而发生不可逆的损伤，从而通过热动力效应来起到杀伤肿瘤细胞的作用[5]。

本研究中H组的有效率66.67%高于D组41.67%(P<0.05)，狄子杨等人的研究中观察组治疗总有效率67.6% 高于对照组40.5%(P<0.05)，本研究结果与狄子杨等人的研究结果[6]一致，说明HIPEC治疗CRC的效果显著，能够提高化疗效果。

CA19-9、CA125、CEA是恶性肿瘤中常见的标志物，随着肿瘤细胞的增殖分化而增加表达[7]。本研究中，治疗后H组的CA19-9、CA125、CEA低于D组，说明HIPEC治疗能够降低CRC的血清肿瘤标志物水平。分析原因：HIPEC能够使化疗液与腹腔内的脏器、腹膜等可能存在游离癌细胞的组织及微小癌灶充分接触，从而弥补静脉化疗的不足，同时在43℃的温度下对癌细胞起到最佳的杀灭效果，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖、分化，起到降低血清肿瘤志物水平的作用[8]。

腹腔镜结直肠癌根治术产生的刺激使患者的机体发生应激反应，导致炎性因子的大量释放[9]。本研究中治疗后H组的IL-6、CRP、TNF-α低于D组，说明HIPEC治疗能够减少CRC患者体内炎性因子的释放。可能原因：HIPEC的热灌注对腹腔具有灌洗作用，能够减少腹腔内残留的血性积液，避免引发感染，同时还能够降低温度对伤口的刺激，减轻机体的应激反应，从而起到减少炎性因子释放的作用[10]。

免疫功能对癌细胞的变异及扩散具有重要的抑制作用，手术创伤及化疗的不良反应对患者的免疫功能具有一定的损伤。本研究中，治疗后H组的CD3+、CD4+高于D组，CD8+低于D组，说明HIPEC治疗能够改善CRC患者的免疫功能。分析原因：HIPEC的热效应能够提高癌细胞的抗原性，刺激机体的免疫系统，发挥免疫反应，同时机体细胞在热环境下能促进热休克蛋白的合成，提高热休克蛋白参与的肿瘤免疫效应，从而起到改善免疫功能的作用[11-12]。

综上所述，HIPEC治疗CRC的效果显著，能够提高化疗效果，降低血清肿瘤标志物水平，减少炎性因子的释放，改善患者的免疫功能，值得应用。