不同体质量指数多囊卵巢综合征患者内分泌代谢特征的临床研究

曹 维， 陈柔柔， 谢 媛， 邹 婧， 赫荣波， 钱 莉， 刘 煜

（南京医科大学附属逸夫医院内分泌科，江苏 南京 211116）

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是育龄期女性常见的内分泌代谢紊乱疾病之一，发病率6%～20%[1]，占不排卵不孕症的30%～60%，以闭经或月经紊乱、不孕、多毛、痤疮和双侧卵巢呈多囊样改变为主要临床表现。目前认为其发病机制主要与下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱、高雄激素血症以及胰岛素抵抗有关，尽管其具体的病因未明，但遗传、环境及不健康的生活方式是其可能的病因，而肥胖、高血压、脂质代谢异常及胰岛素抵抗被认为是其发生、发展的危险因素。目前研究表明50%～75%的PCOS患者存在超重或肥胖。肥胖与女性生育力下降以及不孕明显相关，肥胖女性无论采用何种受孕方式，其生殖预后均较差，而且越高的BMI与越差的生殖预后相关[2]；同时肥胖患者发生心脑血管疾病的风险明显升高。本文主要针对不同体质量指数（body mass index，BMI）水平的PCOS患者，观察其内分泌代谢指标的差异，为进一步探讨BMI与PCOS患者病情的发生、发展及预后的关系以及指导临床治疗提供依据。

对象与方法

一、研究对象

选取2017年8月至2021年9月在南京医科大学附属逸夫医院内分泌科住院的PCOS患者共76例，年龄14～36（26.3±5.6）岁，所有PCOS患者诊断均符合2003年鹿特丹标准[3]：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素血症或具有高雄激素的临床表现（如痤疮、多毛等）；③卵巢多囊样改变，一侧或双侧卵巢可见直径2～9 mm的卵泡≥12个和（或）卵巢容积≥10 mL。凡具备以上3项中任何2项者即可诊断PCOS。同时排除先天性肾上腺皮质增生症、高泌乳素血症、甲状腺功能减退症、分泌雄激素的卵巢和肾上腺肿瘤、库欣综合征等。

二、方法

1.收集患者一般资料：记录患者的年龄、身高、体重、病史、病程等一般资料，计算BMI=体重（kg）/[身高（m）]2。

2.实验室检查：所有患者均于入院后24 h内空腹抽取静脉血，检测空腹血糖 （fasting plasma glucose，FPG）、空腹胰岛素 （fasting serum insulin,FINS）、总 胆 固 醇（total cholesterol，TC）、三 酰 甘 油（triacylglycerol，TG）、高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、抗缪勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）；对于月经规律者于月经周期的第2～3天或闭经超过3个月的患者于任意时间空腹采集静脉血，检测黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵 泡 刺 激 素（folliclestimulating hormone，FSH）、雌二醇（estradiol，E2）、性激素结合球蛋白 （sex hormone binding globulin，SHBG）、睾 酮（testosterone，TT）、促 乳 素（prolactin，PRL）；采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）=[FPG（mmol/L）×FINS（μU/mL）]/22.5；计算游离雄激素指数（free androgen index，FAI）=TT（nmol/L）×100/SHBG（nmol/L）。

3.分组：按照不同BMI将研究对象分为3组，BMI≥28 kg/m2为肥胖组，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2为超重组，18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2为正常组。根据全国糖尿病防治组测算的HOMA-IR≥2.69作为胰岛素抵抗的诊断切点[4]，分为有胰岛素抵抗组（HOMA-IR≥2.69）与无胰岛素抵抗组；按照FAI≥6.1作为高雄激素血症的诊断切点[5]，分为有高雄激素血症组（FAI≥6.1）和无高雄激素血症组（FAI＜6.1）。

三、统计学处理

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。采用单样本K-S检验进行正态分布检验。符合正态分布的计量数据采用x±s表示，两两比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素ANOVA分析；不符合正态分布的计量数据采用中位数（四分位间距）[M（Q1,Q3）]表示，两两比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H（K）非参数秩和检验；采用Spearman相关分析检验BMI与内分泌及代谢指标（FAI、TSH、LH、LH/FSH、SHBG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C、HDL-C）之间的相关关系；采用χ2检验分析各组PCOS患者胰岛素抵抗及高雄激素血症发生率的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不同BMI组别患者基本资料比较

肥胖组、超重组及正常组PCOS患者分别为25例（32.9%）、21例（27.6%）及30例（39.5%），3组患者的平均BMI分别为 （33.0±3.7）、（25.7±1.0）、（21.2±1.6）kg/m2，差异有统计学意义（P=0.000）。而年龄及身高3组间差异均无统计学意义（见表1）。

表1 不同BMI组别PCOS患者基本资料的比较[x±s/M(Q1,Q3)]

二、不同BMI组别PCOS患者内分泌指标比较

肥胖组LH（P=0.038及0.004）、LH/FSH（P=0.030及0.021）显著低于超重组及正常组，差异有统计学意义，但超重组与正常组之间差异无统计学意义；3组SHBG两两比较差异均有统计学意义（肥胖比超重P=0.032，肥胖比正常P=0.000，超重比正常P=0.002）；肥胖组（P=0.002）及超重组（P=0.036）FAI明显高于正常组，但肥胖组与超重组间差异无统计学意义；FSH、TT、E2、PRL在3组间差异均无统计学意义。肥胖组TSH水平高于超重组（P=0.005）及正常组（P=0.001），且肥胖组的FT4水平低于正常组（P=0.039），但超重组及正常组间差异无统计学意义；FT3在3组间差异均无统计学意义；AMH肥胖组与正常组差异存在统计学意义（P=0.008）（见表2）。

表2 不同BMI组别的PCOS患者内分泌指标的比较[x±s/M(Q1,Q3)]

三、不同BMI组别PCOS患者糖代谢、脂代谢及胰岛素抵抗指标的比较

随着BMI的增加，正常组、超重组及肥胖组PCOS患者的FINS水平（P=0.002、0.000、0.026）及HOMA-IR（P=0.001、0.000、0.026）逐步升高，3组间差异均有统计学意义，肥胖组FPG水平显著高于超重组（P=0.012）及正常组（P=0.002），但超重组及正常组之间差异无统计学意义；与正常组相比，肥胖组及超重组血TC、TG、LDL-C水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05），但肥胖组与超重组间差异均无统计学意义，肥胖组HDL-C水平较正常组下降，（P=0.000），但超重组与正常组之间差异无统计学意义（见表3）。

表3 不同BMI组别PCOS患者糖、脂代谢及胰岛素抵抗指标的比较[x±s/M(Q1,Q3)]

四、BMI与PCOS患者内分泌代谢指标的Spearman相关性分析

对所有PCOS患者各检测指标进行Spearman相关分析，显示BMI与FAI（r=0.401，P=0.000）、TSH（r=0.315，P=0.008）、FPG（r=0.362，P=0.001）、FINS（r=0.644，P=0.000）、HOMA-IR（r=0.656，P=0.000）、TG（r=0.582，P=0.000）、LDL-C（r=0.315,P=0.017）均呈正相关,与LH（r=-0.364，P=0.001）、LH/FSH （r=-0.236，P=0.040）、SHBG （r=-0.624，P=0.000）、FT4（r=-0.304，P=0.012）、AMH（r=-0.369，P=0.004）、HDL-C（r=-0.542，P=0.000）呈负相关。

五、不同BMI组别PCOS患者胰岛素抵抗及高雄激素血症发生率的比较

正常组、超重组及肥胖组中伴有胰岛素抵抗（HOMA-IR≥2.69）者分别为7例（23%）、13例（62%）、21例（84%），正常组发生率明显低于超重组及肥胖组（P=0.000），而超重组与肥胖组间差异无统计学意义。伴有高雄激素血症（FAI≥6.1）者3组分别为5例（17%）、9例（43%）、16例（64%）。3组之间发生率差异有统计学意义（P=0.002）。

讨 论

本研究选取的PCOS患者中超重和肥胖者占60.5%。有研究表明，超重及肥胖的PCOS患者无论近期危害（如月经紊乱、不孕、多毛、痤疮等）还是远期危害（如糖耐量异常、糖尿病、心血管疾病以及子宫内膜癌等）的发生风险均明显高于正常体重的PCOS患者。

一、各组性激素水平及胰岛素抵抗的特征分析

本研究结果提示肥胖组、超重组及正常组PCOS患者的LH、LH/FSH、SHBG水平逐渐升高，但仅肥胖组PCOS患者LH、LH/FSH显著高于正常组；FINS、HOMA-IR、FAI水平则随BMI降低逐渐下降，且肥胖组及超重组显著高于正常组；但FSH、TT、E2、PRL各组间差异无显著性。显示肥胖组和超重组FAI及胰岛素抵抗程度更高，而正常组垂体促性腺激素异常更明显。有研究表明，持续升高的LH可导致卵泡膜细胞分泌过多的雄激素，致正常的下丘脑-垂体-卵巢轴被扰乱，进而使促性腺激素释放激 素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）释 放节律紊乱和LH水平增加，导致卵巢雄激素产生增加[6]。但本研究结果提示肥胖组LH水平显著低于超重组和正常组，而FAI明显升高，考虑超重及肥胖PCOS患者可能存在除LH异常升高致卵巢雄激素分泌增多的其他导致高雄激素血症的途径。本研究结果显示肥胖及超重组FINS及HOMA-IR明显高于正常组，同时SHBG水平降低。进一步对各组伴胰岛素抵抗或高雄激素血症发生率进行χ2检验分析也发现，正常组、超重组及肥胖组胰岛素抵抗或高雄激素血症的发生率逐渐升高，且肥胖组及超重组胰岛素抵抗的发生率明显高于正常组，高雄激素血症的患病率在3组间差异均有显著性。Cadagan等[7]的研究结果表明，在卵巢膜细胞中，胰岛素抵抗作为独立的影响因素可增加细胞色素P450 c17a酶（CYP17A1）的活性，从而增加雄烯二酮和睾酮的产生，诱导高雄激素血症。此外，胰岛素抵抗及胰岛素水平的升高，可以抑制肝脏SHBG的合成，减少其与睾酮的结合，使游离睾酮水平增加，生物学活性增强，导致高雄激素血症[8]。同时也有研究表明，雄激素可诱导腹部脂肪的堆积[9]，并可能增加胰岛素抵抗[10]，形成恶性循环，加重超重及肥胖PCOS患者病情进展。

二、各组甲状腺功能的特征

临床上甲状腺激素分泌异常与育龄期女性生殖内分泌紊乱密切相关。同时有研究表明，在甲状腺激素水平正常范围内，PCOS患者的TSH水平高于对照组，且高雄激素血症、肥胖比例明显高于对照组[11]。另一项研究表明，在存在胰岛素抵抗的PCOS患者中应用胰岛素增敏剂6个月后，TSH水平较前下降[12]。本研究发现，肥胖组TSH水平明显高于正常组和超重组，同时，FT4的水平随BMI的增加逐渐下降，肥胖组明显低于正常组（P＜0.05）。FT3在3组间未见明显差异。Spearman相关分析也显示BMI与TSH呈正相关。结合本研究中肥胖组PCOS患者FINS及HOMA-IR水平明显升高，考虑肥胖组较高的TSH水平可能与胰岛素抵抗有关，同时FT4水平较低，负反馈至垂体，也会导致TSH水平升高。国内有学者通过对正常范围甲状腺激素与PCOS患者性激素水平的研究发现，正常范围内较高水平FT4有利于改善卵巢功能，且正常范围内较高水平FT4及较低水平TSH对于PCOS具有保护作用；Muscogiuri等[13]的研究发现肥胖患者TSH明显高于非肥胖患者，最终认为内脏脂肪组织增加是肥胖患者中TSH改变的最佳预测因素，而内脏脂肪的增加被认为是肥胖患者胰岛素抵抗的主要原因。提示针对肥胖的PCOS患者，积极控制体重、改善胰岛素敏感性、减少内脏脂肪堆积，对恢复下丘脑-垂体-甲状腺轴以及下丘脑-垂体-性腺轴具有重要的意义。

三、各组糖、脂代谢的特点

本研究发现，肥胖组FPG明显高于超重组及正常组，但超重组与正常组之间无明显差异；考虑随着BMI的增加，胰岛素抵抗的发生率及程度明显升高，血糖随之升高。但超重组胰岛素水平代偿性升高尚能维持血糖在相对稳定的范围内。随着病程的进展，发生糖耐量异常及糖尿病的可能性增大，这有待进一步扩大样本量并进行长期随访观察。肥胖组及超重组TG、TC、LDL-C水平明显高于正常组，而肥胖组与超重组之间无明显差异，同时肥胖组HDL-C水平明显下降。因大量研究证实TG尤其是LDL-C升高与心脑血管并发症的发生密切相关，而HDL-C水平下降也与动脉粥样硬化的发生相关，故认为肥胖及超重PCOS患者发生心脑血管疾病等远期危害的风险明显高于正常体重PCOS患者。

综上所述，超重尤其是肥胖的PCOS患者存在更明显的胰岛素抵抗及高雄激素血症，同时下丘脑-垂体-甲状腺轴的变化也会直接或间接影响下丘脑-垂体-性腺轴的稳定，加重PCOS患者的生殖内分泌紊乱。糖、脂代谢的紊乱则会进一步增加PCOS患者糖尿病以及心脑血管并发症的发生风险。积极采取有效措施控制患者体重、减少内脏脂肪堆积、改善胰岛素抵抗是其治疗的首要选择。