硒酵母联合维生素D对不同年龄分层的桥本甲状腺炎患者甲状腺相关抗体水平的影响

谷 巍， 侯丽萍， 李晓龙， 耿建林

（哈励逊国际和平医院内分泌科，河北 衡水 053000）

随着人们饮食结构改变，伴随着环境影响、社会压力、遗传因素等原因，甲状腺疾病的患病率逐年增加[1]。其中桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis,HT），又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎或慢性自身免疫性甲状腺炎，目前被认为是最常见的自身免疫性疾病[2]，是原发性甲状腺功能减退最常见的病因[3]。该疾病是一种慢性病，常规治疗是出现甲状腺功能减退后给予补充甲状腺素治疗，对于导致甲状腺组织破坏的甲状腺相关抗体，如甲状腺过氧化物酶自身抗体（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）升高，目前无有效药物控制，导致大多数患者需终身甲状腺激素替代治疗。近年有报道硒酵母和活性维生素D可降低HT中甲状腺相关抗体[4-5]，但是国内外少有两者联合治疗的相关研究及对不同年龄分层的观察。因此，本文进行硒酵母联合维生素D在不同年龄分层的HT患者甲状腺相关抗体水平的影响研究，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选择2017年12月—2019年12月我院内分泌科就诊的HT患者148例（成年患者96例、未成年患者52例）作为研究对象，随机数字表法将患者分为对照组和观察组。对照组中成年患者48例，男性25例，女性23例；年龄18～35（26.5±0.54）岁；未成年患者26例，男性12例，女性14例；年龄4～17（10.5±1.04）岁。观察组中成年患者48例，男性23例，女性26例；年龄18～37（27.6±0.84）岁；未成年患者26例，男性11例，女性15例；年龄3～17（10.2±1.10）岁。成年患者与未成年患者性别、年龄差异均无统计学意义（均P＞0.05）。因不能正常随访，脱落8例患者，分别为对照组成年1例，未成年2例；观察组成年3例，未成年2例，故最终纳入140例，失访率为5.4%。

二、纳入、排除标准

纳入标准：①符合HT的诊断标准[6]；②未应用任何可能影响硒生物利用度或甲状腺素（thyroxine，T4）向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3，5，3’triiodothyronine，T3）外周转化的药物，或可能影响甲状腺自身免疫的药物，包括皮质类固醇、含有维生素或微量元素的制剂、胺碘酮、普萘洛尔、青霉素、锂、抗抑郁药或抗精神病药物；③知晓且同意本次研究并签署知情同意书;④可配合医护人员在治疗前后进行TPOAb和TgAb等内容的调查统计。

排除标准：①近3个月使用其他方法治疗或对本研究结果产生影响者；②合并精神异常者；③不能积极认真配合医护人员治疗的患者。

三、治疗方法

对照组采用常规治疗方法，对出现甲状腺功能减退的患者继续给予左甲状腺素钠片（商品名：优甲乐，德国默克公司生产，注册证号：H20100523）进行治疗，起始剂量为12.5μg或25μg，每日晨起空腹口服1次，遵医嘱定期复查后依据甲状腺功能调整剂量[7]。观察组在基础治疗上使用硒酵母（牡丹江灵泰药业股份有限公司，国药准字：H10940161）每次100μg，早晚各1次，联合活性维生素D（骨化三醇胶丸，上海罗氏制药有限公司，国药准字：J20100056）每次0.25μg，每日1次。若出现不良反应及心肺事件、过敏或血钙升高应及时停药。本研究已通过医院伦理委员会批准（批准文号为2017-1-020），所有患者均已知情同意并签署知情同意书。

四、观察指标

采用贝克曼DX1800全自动化学发光检测仪测定2组患者中成年与未成年的血清游离T3（free T3，FT3）、游离T4（free T4，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、TPOAb以 及TgAb情况并进行评分，比较2组患者抗体水平及疗效。参考《中药新药临床研究指导原则（2002试行）》[6]，并结合本科室多年临床经验制定疗效计估。显效：2种抗体平均下降＞50%；有效：2种抗体平均下降30%～50%；无效：2种抗体平均下降＜30%。总有效=显效+有效。观察用药后不良反应，主要包括心悸、失眠、高钙血症、恶心及呕吐等。

五、统计学分析

采用SPSS 22.0软件处理。计数资料用χ2检验，采用n（%）表示，计量资料用t检验，采用x±s表示。等级资料比较采用非参数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、成年患者和未成年患者2组治疗前后25（OH）D3水平比较

治疗前成年患者和未成年患者25（OH）D3水平均低于参考范围，其中未成年患者的25（OH）D3水平高于成年患者（P=0.024）；治疗前成年患者和未成年患者各自观察组与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后成年患者（P=0.021）和未成年患者（P=0.019）各自观察组与对照组相比差异有统计学意义（见表1）。

表1 成年患者和未成年患者治疗前后各组25（OH）D3水平比较（x±s，mg/L）

二、成年患者和未成年患者治疗前后2组甲状腺功能比较

治疗前观察组与对照组相比FT3、FT4、TSH差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组较对照组升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）（见表2）。

表2 成年患者和未成年患者治疗前后各组甲状腺功能水平比较（x±s）

三、成年患者治疗前后2组TPOAb及TgAb水平评估

治疗前成年患者2组TPOAb与TgAb水平比较差异无统计学意义 （P＞0.05），6个月治疗后TPOAb（P=0.001）及TgAb（P=0.004）水平观察组显著低于对照组（见表3）。

表3 成年患者2组TPOAb和TgAb水平（x±s）

四、未成年患者治疗前后2组TPOAb及TgAb水平评估

治疗前未成年患者2组TPOAb和TgAb水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），6个月治疗后TPOAb（P=0.001）以及TgAb水平观察组显著低于对照组（P=0.003）（见表4）。

表4 未成年患者2组TPOAb和TgAb水平（x±s，kU/L）

五、成年和未成年患者疗效比较

经6个月治疗后，成年患者中观察组经治疗后，总有效率达到77.8%，而对照组为27.7%，2组相比差异有统计学意义（Z=-4.469，P=0.000）。未成年患者中观察组经治疗后，总有效率达到79.2%，显著高于对照组的25.0%，2组差异有统计学意义（Z=-3.381，P=0.001）（见表5）。

表5 2组患者治疗效果比较[n（%）]

六、硒酵母联合维生素D治疗不良反应对比评估

所有对照组患者中发生不良反应共9例，其中心悸5例，失眠4例；观察组中共10例，其中心悸3例，失眠5例，恶心呕吐2例。2组间发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.913，P=0.192）。各组均无因不良反应脱落或失访，依从性良好。

讨 论

HT由日本学者Hashimoto于1912年首先报道，为常见的甲状腺疾病。该病起病大多数患者无明显不适症状，少数患者进入甲状腺功能亢进（甲亢）期或甲状腺功能减退症（甲减）期后会出现甲亢或甲减的临床表现，进一步查甲状腺相关抗体，TPOAb和TgAb明显升高，甲状腺超声可见弥漫性病变，甲状腺细针穿刺活组织检查是诊断该疾病的“金标准”[7]。最新流行病学调查显示，HT的发病率在白种人约为5%，国内约为1.6%，成年人患病率远高于未成年人，女性患病占比高于男性，并且发病率与年龄密切相关，年龄越大，发病率越高[8]。HT常规治疗一般是定期复查，如患者出现甲减后则给予补充甲状腺素治疗，而对于甲状腺相关抗体对甲状腺组织的破坏治疗目前无特效药物[9]。

硒是人体必需的微量元素之一，患者体内硒元素严重缺乏不利于患者自身自由基清除系统活性升高，易导致患者体内TPOAb和TgAb等甲状腺相关抗体水平升高[10-11]。HT中硒缺乏还可能会增强自身免疫反应并通过氧化应激加速甲状腺功能的恶化[12]。既往研究证实硒酵母补充治疗可降低HT患者的TPOAb和TgAb水平，显著改善HT患者甲状腺组织的破坏改变，延缓甲减的出现[13-16]。同时，目前HT的发病机制复杂[17]，Krysiak等[18]提出辅助性T（helper T,Th）细胞、Th1/Th2比例失衡和Th1细胞的活性过强直接导致了HT的发生，而活性维生素D可通过多种途径发挥免疫抑制作用，通过调节维生素D受体（vitamin D receptor，VDR），保护甲状腺组织细胞，当维生素D缺乏时甲状腺细胞失去这种保护作用，导致HT的发生。本研究团队前期基础研究也证实维生素D3可能通过抑制核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）通路下调Th1细胞因子、上调Th2细胞因子进而降低Th1/Th2比值,还可能通过抑制单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）/CC趋 化 因 子 受 体2（CC chemokine receptor 2,CCR2）信号轴，最终减轻实验性自身免疫性甲状腺炎（experiment autoimmune thyroiditis，EAT）大鼠甲状腺炎，改善甲状腺功能，抑制甲状腺抗体生成，保护甲状腺[19]。随机对照试验研究中也证实了通过补充维生素D可降低HT患者TPOAb和TgAb水平[20-21]。硒、维生素D和HT均密切相关[22]。因此，本研究应用硒酵母联合维生素D治疗，观察两者联合治疗对HT患者TPOAb和TgAb水平的影响。首先，在本研究干预治疗前对成年患者和未成年患者体内25（OH）D3水平进行评估，2组治疗前25（OH）D3水平均较正常偏低，但未成年患者25（OH）D3水平高于成人患者，应用硒酵母联合维生素D治疗后，成年患者和未成年患者25（OH）D3水平均较治疗前升高，提示硒酵母联合维生素D治疗可有效补充成年和未成年HT患者体内25（OH）D3的缺乏。其次，经6个月治疗后成年患者和未成年患者中观察组TPOAb和TgAb水平显著低于对照组，同时观察组疗效显著高于对照组。上述结果证实成年患者和未成年患者应用硒酵母联合活性维生素D治疗均可显著减低TPOAb和TgAb水平。

综上所述，对HT患者在常规治疗基础上应用硒酵母联合维生素D可有效降低成年和未成年患者的HT相关抗体水平，无明显不良反应，值得临床推广应用。本研究不足之处，首先是本研究纳入人群中男性和女性发病所占比例与上述流行病学调查有所不同，未体现出女性多于男性，考虑可能存在收集病例方法的选择性偏倚，具有一定局限性；其次是缺乏2种干预药物单药与联合用药的对比研究及硒酵母联合维生素D降低抗体的分子机制研究，同时未检测入组患者体内硒水平动态变化，这些在今后需进行更加全面的深入研究。